【18類重點監管危險反應】之二 - 氫化反應在微通道反應器中的應用

氫化反應在有機合成化學領域有著舉(ju) 足輕重的作用，也是18類重點監管危險反應之一。傳(chuan) 統間歇氫化工藝受反應溫度和壓力等條件的限製，具有很大的局限性，對氫氣和反應裝置安全性要求高、反應時間長、轉化率低、過渡還原難控製等問題。相比之下，越來越多的連續氫化實驗不但能強化還原結果，而且作為(wei) 一種更安全、更快速、更的氫化工藝被廣泛應用於(yu) 藥物開發中。

近年有關(guan) 流動化學方法用於(yu) 氫化反應的文獻，主要突出了流動氫化在績效、安全和環保等方麵取得的重大改進。通過連續化的方式，氣液接觸得以強化，氫氣能夠快速滲透到溶劑，增強了氣-液-固（催化劑）的相互作用，進而提高反應速度。而流動係統中反應溫度、壓力和催化劑接觸的嚴(yan) 格控製使得快速優(you) 化和反應條件重現成為(wei) 可能，更為(wei) 重要的是，流動化學的應用可盡大可能地降低間歇加氫過程的危險。

下麵將通過各類氫化反應實例來見證連續催化氫化的廣泛應用及優(you) 化成果。

一、米兰体育(中文)官网硝基還原案例

還原芳香族硝基化合物是製備芳胺的重要途徑，芳香胺被廣泛用作醫藥中間體(ti) ，越來越多的文獻報道了用鈀、鉑、雷尼鎳作催化劑在相對溫和條件下進行芳香族硝基的連續還原反應並得到非常好的結果。下麵是利用米兰体育(中文)官网實現芳香族硝基化合物還原的案例。

釜式反應條件：3m3氫化釜，水，鈀碳，4.5Mpa，35℃，7h。

康寧微反應器：篩選反應溫、催化劑用量，反應體(ti) 係pH

AFR工藝與(yu) 釜式反應結果比較：

在產(chan) 品純度一致的情況下，反應時間和反應壓力大大減低，極大地提高了生產(chan) 能力。

二、硝基氫化再環合

硝基流動氫化還原再環合生成吲哚化合物，收率93%。

優(you) 化的流動工藝獲得95%以上收率的目標產(chan) 物咪唑。間歇法工藝用Zn和5%鈀碳進行氫化，會(hui) 產(chan) 生羰基吲哚副產(chan) 物，製備結果很大程度上取決(jue) 於(yu) 反應條件，溫度低於(yu) -10℃或高於(yu) 60℃時，在1.5公斤壓下會(hui) 產(chan) 生硝基氧化副產(chan) 物。

三、米兰体育(中文)官网亞(ya) 胺還原案例

釜式反應條件：THF/甲醇體(ti) 係，鈀碳，0.5MPa，40℃，反應7h

康寧微反應器：篩選反應溫度、通量

AFR實驗結果與(yu) 釜式反應比較：

僅(jin) 用3天的時間就達到了一個(ge) 非常好的反應結果。

四、直接還原胺化

還原胺化是形成C-N鍵的經典反應，10%Pd/C或20%Pd(OH)2/C在一定的反應溫度和壓力下容易實現流動直接還原胺化。

間歇法中，產(chan) 物升級是涉及的氫轉移反應會(hui) 受限於(yu) 產(chan) 品的水溶性，而間歇催化氫化的放大又會(hui) 受到壓力容器大小的限製。N-烷基亞(ya) 胺糖製備應用連續還原胺化便可以回避這些問題，幫助快速探索出*反應條件。

20% Pd(OH)2/C、原料與(yu) C4H10N2合成93%收率的單加合物，消除了間歇工藝中的二次加成與(yu) 醛還原問題。這一氫化工藝在流動化方案下提高了反應的原子經濟性和環保性、去除了漫長的純化流程。

五、腈基的還原

芳香腈還原成苄胺，引入氨基。相比於(yu) 高溫高壓（100°C 、100 bar）及 10% Pd/C催化劑用量，流動工藝在溫和反應條件下，使用雷尼鎳催化劑，為(wei) 芳香腈還原成各種苄胺提供了清晰的路徑。氨在此類反應中用來提高反應速度。

六、酰胺和疊氮還原

酰胺、疊氮還原快速合成伯胺。就酰胺還原而言，流動化學可以避免傳(chuan) 統意義(yi) 上的危險和低原子經濟性。連續疊氮還原在低壓和溫和溫度條件下能獲得跟間歇法相同的收率。

反應6：120°C，20bar，4%Pt~4%Re/TiO2條件下，酰胺還原成叔胺。

相比於(yu) 酰胺還原，疊氮化合物還原成胺僅(jin) 需要在低壓和常溫下進行。

七、米兰体育(中文)官网脫保護（對硝基苄基）案例

• 釜式反應工藝條件： THF/水體係，鈀碳，3.5MPa，30℃反應1h
• 康寧微反應器：篩選溶劑、通量、板塊數、反應體係pH等
• 米兰体育(中文)官网可應用於有固體參與的反應。針對不同體係，尋找有效的解決方案

溶劑篩選——解決(jue) 堵塞問題

優(you) 化通量

表.通量與(yu) 反應溫度的關(guan) 係

優(you) 化板塊數

AFR與(yu) 釜式反應結果比較：

實驗總結：

• 能夠得到同等或更優的反應結果:純度、收率；
• 在較低的壓力下反應，反應安全可控；
• 獲得滿意的通量參數，為放大生產提供參考，滿足批量生產。
• 選擇性烯烴與炔烴加氫
• 流動式反應器對反應參數的控製使得烯烴還原工藝能夠快速獲得更強的選擇性，但間歇條件下很難滿足

八、選擇性加氫

烯烴、呋喃和腈基的選擇性加氫：調整反應溫度、壓力和停留時間得到四種不同的還原

九、多步連續流動合成

相比於(yu) 傳(chuan) 統合成，多步連續流動合成具有簡化純化操作、提高總收率、改善放大結果和減少合成周期等優(you) 勢。

由Suzuki–Miyaura交叉偶聯、腙化、亞(ya) 胺還原組成的多步合成聯芳化合物，在避免使用大量過量硼酸的同時大大地提高了總收率。

十、天然產(chan) 物的全連續合成工藝

微通道反應器在天然產(chan) 物的全合成中也有諸多應用。

康寧微反應器的*心型通道結構對液液、氣液及氣液固非均相體(ti) 係均有的混合效果，可進行進料和溫控，模塊化組合可靈活應對多步連續合成的需求。

參考文獻：

1. Org. Biomol. Chem., 2015,13,7119-7130
2. 2018米兰体育(中文)官网技術交流年會客戶報告