【18類重點監管危險反應】之五 – 氟化反應

氟是迄今為(wei) 止所有元素中電負性zui強的元素。氟原子具有很強的生理活性，含氟化合物都具有*的物理化學特性，廣泛應用於(yu) 醫藥、農(nong) 藥、獸(shou) 藥、染料、新材料等領域。含氟化合物及中間體(ti) 是精細化工產(chan) 品的重要組成部分，是當前工業(ye) 生產(chan) 中增長zui為(wei) 迅速，附加值zui高的細分領域。含氟中間體(ti) 是國內(nei) 外重點開發的三藥（醫藥、農(nong) 藥、獸(shou) 藥）與(yu) 新材料重大科技及產(chan) 業(ye) 化工程的關(guan) 鍵，是我國化工發展的戰略重點之一。

發達國家在氟精細品、利用氟單體(ti) 開發下遊產(chan) 品等方麵繼續保持優(you) 勢地位。在新創製的農(nong) 藥中，含氟芳環，含氟雜環化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占優(you) 勢，是現代農(nong) 藥的開發方向。

在含氟醫藥方麵，含氟基團的引入已成為(wei) 新藥設計的重要手段。2018年美國FDA批準的38種小分子藥物中，18種為(wei) 含氟藥物。含氟精細化工產(chan) 業(ye) 是我國氟化工行業(ye) 中增長zui快、附加值zui高的細分領域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是，的氟化工藝，但是直接氟化存在諸多難題：

1. 放熱劇烈，通常需要在低溫（-20~0℃）下進行
2.  氟氣與原料之間氣液傳質困難
3.  直接氟化往往選擇性差，易生成多氟化副產
4.  放大效應明顯，項目開發周期長，研發投入高
5.  對設備嚴重腐蝕
6.  安全和環保問題

“中國氟化工行業(ye) 十三五發展規劃”：結合微反應器技術來進入下一個(ge) 產(chan) 業(ye) 革命和升級的新時代

微反應器作為(wei) 新興(xing) 工藝技術，其具備的傳(chuan) 質傳(chuan) 熱效率高，返混幾率小以及能更好的控製反應溫度和停留時間等優(you) 點，在複雜氧化、特種氟化等劇烈反應方麵具備傳(chuan) 統反應器不具備的優(you) 勢。

康寧微通道反應器采用模塊化結構：*“三明治”多層結構設計集“混合/反應”和“換熱”於(yu) 一體(ti) ，精準控製流體(ti) 流動分布，極大地提升了單位物料的反應換熱麵積（1000倍）。專(zhuan) li的“心型”通道結構設計，高度強化非均相混合係列，提高混合/傳(chuan) 質效率 （100 倍)。康寧以客戶需求為(wei) 導向，提供從(cong) 入門教學、工藝研發 –到工業(ye) 化生產(chan) 全周期解決(jue) 方案。

下麵介紹氟化反應在微通道反應器中的應用案例：

案例一：1,3-二羰基化合物連續直接氟化

轉化C-H到C-F鍵，是一個(ge) 強放熱反應（-430.5kJ/mol)，傳(chuan) 統間歇釜需要控製低溫（-20 – 0℃，難於(yu) 放大中試或生產(chan) 。利用康寧碳化矽反應器實現100%轉化，反應溫度微（5-20℃）。實現1,3-二羰基化合物連續直接氟化，發揮了AFR高效換熱和傳(chuan) 質優(you) 勢。

案例二、烷烴全氟化

• 全氟己烷的氟化（氣液反應），反應轉化率>95%，選擇性>95%
• 八氟丙烷的氟化（氣氣反應），反應轉化率>99%，選擇性>90%

與(yu) 傳(chuan) 統反應器反應結果相比，反應的轉化率得到大幅度提高，反應原料尤其類似於(yu) 氟氣這樣的危險原料的利用基本可以*被轉化。可以提高反應的經濟性和安全性，減少三廢。烷基氟氣氟化項目，平推流，解決(jue) 了傳(chuan) 統間歇釜工藝產(chan) 品選擇性問題。

參考：2015年米兰体育(中文)官网客戶技術交流會(hui) 客戶報告

案例三、氟代碳酸乙烯酯的合成

釜式為(wei) 兩(liang) 步反應，效率低，總收率為(wei) 62.2%

參考文獻：姚貴 等,《精細化工》, 2012, 29, 394-397

利用米兰体育(中文)官网氟氣直接氟化，轉化率>95%，收率>90%。解決(jue) 了傳(chuan) 質、換熱和安全性問題。

參考：專(zhuan) liCN201711330777.4

案例四、氟胞嘧啶合成

反應結果對比：

• 間歇釜：選擇性44%（由於有返混，容易生成3）
• 傳統微通道反應器實驗結果：選擇性95%（無法放大）
• 康寧AFR，選擇性95%（相當於中試規模），可以無縫放大

利用米兰体育(中文)官网優(you) 勢：

1) 一步合成；

2) 連續流工藝

3) 收率高，下遊純化簡單；

4) API含量高

5) 可以無縫放大

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 273−276

案例五、連續流合成二氟甲基氨基酸

三氟甲烷工業(ye) 上合成一氯二氟甲烷的主要副產(chan) 物，每年的產(chan) 量約為(wei) 2.0-2.5萬(wan) 噸。三氟甲烷引起溫室效應的能力比二氧化碳高出1.5萬(wan) 倍以上，根據京都議定書(shu) 的約定，三氟甲烷不可直接排入到大氣中，但三氟甲烷的低反應活性使其很難被回收利用。針對這一難題，澳大利亞(ya) Graz大學Kappe課題組的Manuel Köckinger等人對這個(ge) 課題進行了一係列的研究，該研究成果發表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Manuel Köckinger等人利用目前在多種藥物穩定生產(chan) 中有著重要影響力的連續流技術。以氣-液反應為(wei) 例，連續流技術的一個(ge) 優(you) 勢是：在高壓下，氣-液的快速混合極大地加強了傳(chuan) 質效率。而且，通過氣體(ti) 質量流量計的精準控製，氣-液混合的比例可以得到精準的控製。

Manuel Köckinger等人首先以二苯基乙酸甲酯位為(wei) 初始優(you) 化底物進行實驗，實驗流程圖和結果如下Table 2所示：

使用兩(liang) 台柱塞泵分別將底物和LiHMDS/THF泵入體(ti) 積為(wei) 2mL、溫度為(wei) -40℃ 盤管中反應4 min，隨後與(yu) 2.5 equiv. 三氟甲烷氣體(ti) 一起進入體(ti) 積為(wei) 6mL溫度為(wei) -15~40℃ 的盤管反應12min，然後流入體(ti) 積為(wei) 2mL、溫度為(wei) 25℃的盤管中保留4min，後經過背壓閥進入接收瓶中。從(cong) 結果中可以明顯的看出，在低溫和高壓下，轉化率和選擇性均超過90%。

該方法成功地用於(yu) Cα-二氟甲基氨基酸的合成上。二氟甲基鳥氨酸是非常重要的一種氨基酸，作為(wei) 世界衛生組織基本藥物清單中的一種，主要用來治療昏睡病和與(yu) AIDS有關(guan) 的卡氏肺孢子蟲肺炎。該連續流工藝可以非常容易地進行放大。

其他案例：

微通道收率達到78%，高於(yu) Batch收率(R.D. Chambers, Lab Chip,2001,1,132)；

微通道收率達到75%，而Batch收率為(wei) 37%(US6747178)；

微通道收率達到80%以上，而Batch收率為(wei) 70%(US6747178)；

結束語：

• 我國氟化工已經取得很大進步，但較發達國家相比，我們的差距還比較大。
• 我國需要加強含氟精細化學品的研發和生產投入，生產高附加值產品，樹立產品的市場地位。
• 米兰体育(中文)官网的高效換熱、高效傳質、平推流、無縫放大、本質安全、從工藝源頭幫助客戶降低廢物排放、可以實現遠程自動化控製，能很好地解決氟化反應及含氟化精細化學品合成中的問題。
• 米兰体育(中文)官网設計新穎，操作簡便，功能強大，幫助您快速進入連續流合成領域，實現連續流工業化生產。米兰体育(中文)官网在醫藥、農藥、精細化工、先進材料等領域應用越來越多。
• 米兰体育(中文)官网技術團隊，正在與合作夥伴一起，打造連續流化工全產業鏈，旨在幫助客戶解決合成、分離和在線檢測等問題，實現化學品連續化生產。非常願意為中國氟化工發展盡自己大努力。