一個多步連續合成原料藥的成功申報

Malcolm B. Berry博士根據他多年從(cong) 事連續流技術的經驗，於(yu) 2020年3月24日在American Pharmaceutical Review發表文章總結他在GSK領導的*1個(ge) API多級連續製造平台的體(ti) 會(hui) 。今天就給大家介紹這篇文章。

●關(guan) 於(yu) 作者：

Malcolm B.Berry 1993年畢業(ye) 於(yu) 帝國理工學院，獲博士學位。製藥行業(ye) 28年的工作經驗。在GSK工作了26年，從(cong) 事工藝研發和工藝轉化。

在GSK工作期間，他一直致力於(yu) 開發新的化學品和新藥分子的合成新工藝。他有著研發試驗工廠的經驗，並領導從(cong) 研發到製造的新工藝和連續工藝的技術轉讓。在離開葛蘭(lan) 素史克之前，Malcolm被認為(wei) 是一位傑出的領導zhe，曾獲得過一項著名的研發領導力獎。

Malcolm職業(ye) 生涯的亮點是在GSK成功領導了一個(ge) 由50多人組成的大型多功能矩陣團隊，跨越研發和多個(ge) 製造地點，將GSK現有丙酸氟替卡鬆（FP）產(chan) 品從(cong) 釜式生產(chan) 過程重新開發為(wei) 連續生產(chan) 過程。

這是GSK生產(chan) API的第1多級連續過程。工廠模塊於(yu) 2015年在新加坡安裝，2016年調試，2017年驗證。新工藝分別於(yu) 2018年第3和第4季度提交給歐洲和美國的監管機構。這是監管機構批準的第1個(ge) 多級連續原料藥工藝。

●革命：近幾十年來，製藥行業(ye) 新藥生產(chan) 的審批重點正在經曆一個(ge) 革命性的轉變。由以終產(chan) 品測試的質量控製模式，正在向以製藥過程參數控製模式轉變。隻要確保guo程參數被控製在規定的範圍內(nei) 即可保證藥品的高質量以及質量一致性。

●質量源於(yu) 設計：QbD這種思維方式上的改變被稱為(wei) 質量源於(yu) 設計或QbD；這是概念在工程行業(ye) 已經早有建樹，並且也證明了大多數質量問題都是由於(yu) 設計不好的過程而引起的。QbD已在許多行業(ye) 被證明是有效的，並在汽車行業(ye) 得到了廣泛的應用。

QbD的一個(ge) 核心部分是設計空間的概念；人類用藥技術要求協調理事會(hui) （簡稱ICH）將其定義(yi) 為(wei) “輸入變量（比如材料屬性）和過程工藝參數的多維組合和相互作用以確保質量” ，見ICH中Q8.1指南。

●連續加工與(yu) QbD：

製藥行業(ye) 試圖弄清楚這一變化對他們(men) 以及他們(men) 的工作方式意味著什麽(me) ，它激發了人們(men) 對使用新的製造工藝和過程分析技術（PAT）的興(xing) 趣。這表明，人們(men) 越來越希望轉向一種新的質量模式，即實時控製質量。在我看來，連續工藝是融合QbD的理想的技術和工藝夥(huo) 伴。

圖1為(wei) 近批準的多步合成工藝生產(chan) 原料藥丙酸氟替卡鬆的連續生產(chan) 裝置

連續地運行一個(ge) 工藝過程意味著每一個(ge) 單元操作都在不同的設備中運行，每個(ge) 設備都可為(wei) 各自的目標而專(zhuan) 門設計。每一個(ge) 連續的單元操作都按照一組專(zhuan) 門設計的參數進行運行。在化學反應為(wei) 例，連續反應器為(wei) 每個(ge) 分子提供一個(ge) 穩定的環境，具有一致的混合、加熱和反應時間。這種情況被稱為(wei) 穩定狀態，所有工藝參數都處於(yu) 受控和穩定狀態；這在FDA的連續製造指南中被進一步定義(yi) 為(wei) “控製狀態”。

●連續與(yu) 批次操作

與(yu) 連續工藝技術相比，間歇釜在過去的100多年裏沒有太大的發展；它仍然是一個(ge) 帶有加熱或冷卻功能的攪拌罐。然而，間歇釜有許多優(you) 點，因為(wei) 它是一種通用設備，是各行各業(ye) 的“萬(wan) 金油”。間隙釜可用於(yu) 溶解起始化工原料、用於(yu) 進行反應化學、用於(yu) 反應淬火、用於(yu) 進行液相-液相分離、用於(yu) 進行蒸餾、結晶的釜。然而，一個(ge) 用途多樣的釜，不可能在所有的單元操作中都表現傑出。

間歇釜工藝是以動態方式運行；溫度分布通常在整個(ge) 過程中變化，混合特性隨著物料填充程度的變化或攪拌器轉速的升高或降低而變化。以這種動態方式操作大型反應器釜（>10000升容積）不能像小反應器釜（<1升容積）一樣將反應條件控製在穩定的範圍。

●實施的障礙：考慮到連續工藝的諸多優(you) 勢，為(wei) 什麽(me) 我們(men) 的行業(ye) 對其的接受如此緩慢？原因是複雜的；除了在該行業(ye) 有過多的傳(chuan) 統設備資產(chan) 正在折舊的情況下投資新工廠增加成本外，對使用新的、未經驗證的製造技術生產(chan) 潛在新分子藥品的興(xing) 趣就不高了。

根據我的經驗，把權力僅(jin) 僅(jin) 用在一個(ge) 技術概念的成功驗證，還不足以推動新技術的采用。新技術的實施之路需要領導力和清晰的願景，以使您的公司做好變革的準備。千萬(wan) 別低估了要影響你公司大部分群體(ti) 所需的努力，否則，隻會(hui) 延長新技術采用所需的時間，並讓新技術的采用阻力重重。

●監管風險：製藥行業(ye) 麵臨(lin) 著諸多不確定的風險，所以在采納新想法時非常謹慎。我們(men) 花了很多時間來分析風險所在以及如何分散，而不是想辦法加快連續流工藝的采用。2019年12月，我們(men) 之前提交的多步連續工藝製程，得到了兩(liang) 大監管機構的批準。請放心，盡管仍有許多進展要取得，但在實施方麵沒有額外的監管障礙。

當前的QbD框架和ICH指南在設計和實施API的連續製造過程時仍然適用。當前和即將發布的API、藥品和生物製品的連續製造指南3有助於(yu) 進一步定義(yi) 期望值並鼓勵更多提交申報。

20年前，我開始了自己的API多步連續製造之旅。作為(wei) 一家大型製藥公司原料藥流動化學組的組長，我參與(yu) 了一個(ge) 多用途試驗工廠的設計和調試，該工廠是為(wei) 我和我的小組開發的原料藥連續工藝示範平台而創建的。在8年的時間裏，我們(men) 開發並成功地向我們(men) 選擇的每一個(ge) 新的化學物或NCE證實了很多多步連續合成工藝的可行性。然而，由於(yu) 在早期階段的項目的高度變數，這些NCE沒有一個(ge) 成為(wei) 終產(chan) 品，因此沒有能夠進入生產(chan) 工廠實施。

雖然連續製造能夠使難合成的化學過程實現放大，加快臨(lin) 床試驗速度，但真正的機會(hui) 還在於(yu) 製造業(ye) 。為(wei) 此，我要說的是，連續製造代表了製造業(ye) 模式轉變的新天地，而不僅(jin) 僅(jin) 隻是另一個(ge) 研發工具；稍後將對此進行詳細介紹！

為(wei) 了在生產(chan) 部門中獲得實實在在的利益，我選擇重新開發一個(ge) 現有的產(chan) 品的製程，改變原有的間隙批操作工藝成為(wei) 連續製造工藝；和外部監管部門進行不斷的溝通是這個(ge) 項目計劃的重要部分。

●與(yu) 外部監管溝通：2013年9月，作為(wei) 新技術匯報會(hui) 的一部分，我在FDA總部給一群高級別領導作了匯報。到了2015年，這個(ge) 工藝過程基本上開發好了，我們(men) 在9月份與(yu) 歐洲醫療機構（EMA）的PAT小組，在12月與(yu) FDA的新興(xing) 技術小組進行了交流。在此期間，工廠（見圖1）的設備安裝、調試和運行已經開始了。

團隊和我開了幾次具有裏程碑意義(yi) 的會(hui) 議；我們(men) 邀請FDA的ETT在2016年8月到生產(chan) 現場進行為(wei) 期5天的運營前考察。2017年3月，我們(men) 與(yu) PMDA代表舉(ju) 行了一次為(wei) 期4天的類似會(hui) 議。我們(men) 也邀請了EMA PAT團隊到生產(chan) 現場進行類似的運行前考察，但由於(yu) 預算限製，他們(men) 遺憾地未能夠接受我們(men) 的邀請。

回顧過去，我現在清楚地看到，預先交流的一個(ge) 大的好處是促進內(nei) 部意見協調；和監管機構定好一個(ge) 日子確實可以集中公司各部門的注意力，促使公司內(nei) 部在和監管部門見麵前就做好充分準備。在監管會(hui) 議上進行了許多有用的討論，在申報前的與(yu) 監管的預先交流中已經反映這些背景。

其中一個(ge) 例子是PAT的使用及其在控製策略中的作用。值得花一點時間來討論，以充分了解這些問題的根源。這是該公司整個(ge) 製造事業(ye) 部的第1個(ge) 多步連續工藝製造。出於(yu) 這個(ge) 原因，很自然的，我們(men) 就將在研發中使用的同樣的一套PAT工具用到了製造生產(chan) 平台上。因此，有助於(yu) 促進技術轉讓的順利進行，使製造結果與(yu) 早期的研發數據更好地比較。然而，這裏出了問題；從(cong) 傳(chuan) 統的PAT設備（在線HPLC和電導率探針）采集的數據僅(jin) 用於(yu) 比較目的或僅(jin) 供信息參考。我們(men) 的控製策略和設計空間是在質量管理體(ti) 係的指導下，基於(yu) 輸入的材料屬性（指標）、連續化學過程和API釜式淬滅的控製參數的多元組合、結合所有常規cGMP控製。控製策略並不受PAT儀(yi) 器收集的數據的影響。因此，PAT的作用在整個(ge) 監管審查過程中都受到了挑戰，因為(wei) 在製造環境中PAT的存在不能僅(jin) 用於(yu) 信息的收取。

在這個(ge) 例子中，我會(hui) 建議Coriolis質量流量計和許多溫度計探頭可以被視為(wei) 真正的PAT工具；它們(men) 從(cong) 根本上測量過程參數，並向控製係統提供輸入，促使將參數保持在設計範圍內(nei) 。

其餘(yu) 的監管問題，無論是事前還是事後，基本上都是和操作有關(guan) 的，以確保通常的檢查、調整措施到位。舉(ju) 例來說，該工藝使用兩(liang) 個(ge) 分流至廢物閥（DTW），如果工藝參數值超過設計範圍，則觸發該閥。在工藝過程波動情況下，閥門不會(hui) 自動打開；相反，會(hui) 根據工藝序列的停留時間分布（RTD）啟動計時器。

當定時器到期時，控製係統在過程擾動中產(chan) 生的物料到達之前打開DTW閥。因此，收集罐中的材料質量得以保持，並將轉移到廢物中的材料量降至低。為(wei) 了進一步解釋這些操作的背景，要求提供額外的數據，以解釋反應器機組的特性，以及如何使用RTD計時來觸發廢水閥的分流。

這些檔案材料於(yu) 2018年底提交給FDA和EDQM，並於(yu) 2019年12月獲得兩(liang) 家機構的批準。FDA批準了這一工藝製程，而沒有進行預批準檢查；人們(men) 也許問為(wei) 什麽(me) ，但是，預申請過程中交流的程度和質量可能是一個(ge) 促成因素。

●下一步：既然一個(ge) 多步合成的原料藥連續生產(chan) 申請已經在製藥行業(ye) 內(nei) 獲得批準，那麽(me) 有必要再次思考為(wei) 什麽(me) 變革的步伐如此緩慢。我有幸與(yu) 這個(ge) 行業(ye) 的許多主要參與(yu) 者合作。

從(cong) 我的角度來看，大多數公司都希望自己的研發部門能起到帶頭作用，並選擇在哪裏、在什麽(me) 時間節點、以及如何將新技術應用到新車間的新合成路線中。雖然研發部門選擇*路線和評估合適的技術是值得做的，但是，由於(yu) 研發項目的關(guan) 停，這種做法不會(hui) 在原料藥行業(ye) 內(nei) 帶來任何顯著的推進速度。

我們(men) 接受連續流工廠比相對的傳(chuan) 統間歇工藝工廠建造成本更低、占地麵積更小、能耗更低，但是，這將對患者有什麽(me) 好處？大多數大公司在內(nei) 部都考慮過藥品質量事故的代價(jia) 。從(cong) 批操作工藝到連續製造工藝改變給製造過程提供了精準的工藝控製和實時質量管理能力，這是1個(ge) “跳躍性”提升。實現這一目標需要一個(ge) 由製造業(ye) 驅動而非研發驅動的戰略。也許，對原料藥製造商來說，一個(ge) 現實的第1步，是將現有生產(chan) 中有雜質麻煩的步驟，重新開發，實現連續工藝過程。

B.Berry博士在製藥行業(ye) 工作了28年，26年的職業(ye) 生涯都是在API工藝開發方麵度過的。在過去的二十年裏，他一直致力於(yu) API的連續處理。他近創辦了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在設計和實施連續處理方麵擔任獨立顧問。

本文中表達的所有觀點都是作者的，是作者在整個(ge) 行業(ye) 工作經驗的總結，並不代表前雇主。