【抗疫藥】羥氯喹連續合成和連續分離

一、背景介紹

新型冠性病毒疫情蔓延，急需尋找有效藥物。除了瑞德西韋，氯喹與(yu) 羥氯喹同時被WHO和美國總統點名加入海外抗疫候選藥物單用或組合應用的多國多中心臨(lin) 床試驗（Solidarity Clinical Trial）。

美國選用氯喹/羥氯喹作為(wei) 新型冠性病毒治療候選藥物的原因在於(yu) 這是一種上市多年的老藥，因此安全性有保障。如果選用一種全新的（未上市）的藥物，其安全性是未知的，也需要花費更多的時間去驗證。

拋開羥氯喹是否能成為(wei) 治療新型冠性病毒的*藥，世界衛生組織已將羥氯喹（HCQ）確定為(wei) 基本醫療保健係統的必需抗瘧藥，但API的高製造成本阻礙了HCQ的普及。因此，開發具有成本效益的合成工藝來增加該藥物的普及顯得至關(guan) 重要。

如今，采用先進技術，開發低成本廣譜藥物和小批量孤獨藥是FDA一直致力推動的目標。微反應連續流技術的興(xing) 起不光給低成本藥物的合成帶來可能，還可以快速應對市場的需求。

2018年，弗吉尼亞(ya) 聯邦大學化學係和化學與(yu) 生命科學工程係研究小組，在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上發表了抗瘧藥羥氯喹的高效連續合成報告。小編就帶大家來解讀，連續流技術如何來助力這場沒有硝煙的病毒戰！

二、羥氯喹的逆合成分析

從(cong) 羥氯喹的逆合成分析中可以發現化合物(6)是關(guan) 鍵中間體(ti) 。在傳(chuan) 統工藝中化合物(6)通常有以下兩(liang) 種合成路徑（圖2）。

反應路徑1a中，使用氯酮（3）進行保護-去保護反應是優(you) 化工藝的一個(ge) 關(guan) 鍵點。雖然改進路徑1b去掉了此步驟，但它使用了一個(ge) 複雜的過渡金屬-催化劑係統 。

考慮到這些問題，研究小組通過逆合成分析，發現可以通過α-乙酰基丁內(nei) 酯（8）的脫羧開環一步生成（10），然後化合物（10）可以不經分離製備化合物（6）。

三、連續流合成研究

研究小組首先開發並優(you) 化了一條快速連續合成化合物10的方法（表1）。該路線的收率顯著高於(yu) 之前報道的合成路線 。使用55％的HI，反應溫度80°C，轉化率可達98%，分離收率為(wei) 89％。

四、Zaiput在線連續分離

由於(yu) 使用了過量的HI，在進行下一步反應之前，必須將過量的HI從(cong) 反應流中除去。將含有粗品（10）的產(chan) 物與(yu) 甲基叔丁基醚（MTBE）和飽和NaHCO3在線混合，然後使用Zaiput連續流分離器進行在線分離。

在有機相中，可以得到純化後的化合物（10）。連續分離簡化了後處理步驟，大大節省了人力和時間。

Zaiput高效液液分離技術是由美國MIT孵化的一項新技術。以專(zhuan) li技術液液分離膜為(wei) 基礎，提供不互溶流體(ti) 連續在線分離。

分離器利用多孔膜與(yu) 水相和有機相間潤濕性的差異來分離油水兩(liang) 相，該設備設計有壓力係統可以自動調節兩(liang) 相間的壓力恒定，確保分離的穩定性，流線型的設計也提供了即插即用的快捷功能。

五、中間體(ti) (6)(11)的合成

化合物（10）與(yu) 化合物(7)反應可生成化合物（6），化合物（6）無需分離與(yu) 羥胺反應，通過K2CO3的填充床生成肟（11）。

從(cong) 生成（11）的兩(liang) 步反應中可以看出，反應物的濃度對肟的形成有顯著影響。使用1 M濃度的反應物，結果顯示溫度100°C，停留時間 20 min，轉化率為(wei) 85%，分離收率為(wei) 78％。

六、連續攪拌釜反應器（CSTR）工藝

作者選擇了連續攪拌釜反應器（CSTR）工藝進行化合物（11）的加氫還原合成化合物（12）。用HPLC泵輸送至CSTR中，並通入氫氣使其反應。

作者優(you) 化了化合物（12）的各個(ge) 步驟後，將各個(ge) 步驟合為(wei) 一個(ge) 連續的反應過程。該過程將化合物（10）轉化為(wei) 化合物（6），再繼續轉化為(wei) 化合物（12）（圖4）。終產(chan) 物化合物（12）的收率達到68％。

七、羥氯喹的連續釜式合成

為(wei) 了整個(ge) 工藝流程的連續化，作者選擇使用CSTR 研究後一步羥氯喹的合成。作者考察了溶劑和堿對HCQ（1）收率的影響。

實驗總結：

•連續合成工藝大大縮短了反應時間

•減少了步驟並提高了單個(ge) 反應的收率

•使用了更具成本效益的起始原料和試劑

•連續合成與(yu) 連續分離技術的完美結合，促使了整個(ge) 過程的連續化

•具有成本效益的合成工藝來增加該藥物在未來的普及

新工藝與(yu) 目前傳(chuan) 統的商業(ye) 工藝相比，總收率提高了52％。連續方法采用連續流反應器、在線連續分離及連續攪拌釜反應器的組合，過程更加安全可靠。

參考文獻：

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

康寧在中國du家代理：Zaiput 高效液液分離器

以專(zhuan) li技術液液分離膜為(wei) 基礎，提供不互溶流體(ti) 連續在線分離。分離器有一個(ge) 混合流體(ti) 入口和兩(liang) 個(ge) 出口，分別為(wei) 有機相出口和水相出口，分離器使用過程中不需要任何準備或校準。

分離器利用多孔膜與(yu) 水相和有機相間潤濕性的差異來分離油水兩(liang) 相，該設備設計有壓力係統可以自動調節兩(liang) 相間的壓力恒定，確保分離的穩定性，流線型的設計也提供了即插即用的快捷功能。

產(chan) 品特性:

•分離液體(ti) 不依賴密度差，可分離乳液

•在連續流動過程中，分離器可實現連續在線分離

•非常低的死體(ti) 積，優(you) 異的化學耐受性，可在壓力下運行

•可實現實驗室規模放大至工業(ye) 化生產(chan) 規模

•高效分離降低萃取溶劑消耗

•非常適合活性或不穩定中間體(ti) 的分離