新工藝｜連續流技術遇到酶催化技術會發生什麽有趣的反應呢？

· 柯提斯重排反應

在化學品實際生產(chan) 中，柯提斯重排反應（英文Curtius rearrangement）是常見製備伯胺的方法，但因為(wei) 反應涉及到疊氮化合物的參與(yu) 並產(chan) 生氮氣是一類典型“危險反應”。加強反應的過程控製對此類反應的安全進行至關(guan) 重要。

連續流微反應器可以顯著提高有效傳(chuan) 質和傳(chuan) 熱，還可以限製有害中間體(ti) 的數量，減輕安全隱患。

近期輝瑞公司在對新型ACC抑製劑的研究中成功應用連續Curtius重排反應合成啶內(nei) 酰胺部分（6，Scheme 1）。

勃林格殷格翰公司的研究人員在生產(chan) 目標化合物7（Scheme 1）的Curtius重排反應過程中，通過連續流降低了批次中苄醇含量並且連用在線IR監測，實現了0.75 kg / h的產(chan) 量（約80％的收率）。

· 關(guan) 於(yu) 固定化酶催化

固定化酶催化技術的發展，使生物催化在合成工藝中得到拓展。該項技術具有以下優(you) 缺點。

連續流技術可通過增強的傳(chuan) 質來提高生物轉化的速度，以小結構促進大生產(chan) ；可以嚴(yan) 格控製反應參數以提高產(chan) 量和生產(chan) 率。

隨著連續流技術在合成過程中的成功應用，研究者也把關(guan) 注點拓展到下遊的分離和純化工藝上來。

二、 實驗詳情

· 概述

近柏林大學化學院Marcus Baumann等人研究了在連續Curtius重排過程中，利用酶的化學選擇性將雜質標記和修飾成新化合物，這些化合物可使用常見純化技術輕鬆清除。是比較新穎的合成組合和相應的下遊加工工藝創新。

· 連續流+生物酶催化的Curtius重排

1、 使用苄醇（BnOH）作為(wei) 親(qin) 核試劑的Curtius重排過程的中間體(ti) 異氰酸酯與(yu) （Scheme 3）高沸點產(chan) 品9a-d的共極性，除去殘留的苄醇在放大規模上是比較困難。

2、 使用生物催化可以促進在連續流下的簡單純化。以 4-（三氟甲基）苯甲酸（8a）轉化為(wei) 相應的Cbz-氨基甲酸酯9a為(wei) 例（Scheme 4）

3、 利用南極洲念珠菌脂肪酶B（CALB）作為(wei) 催化劑，在丁酸乙烯酯（10）存在下，將苯甲醇轉化為(wei) 丁酸苄酯（11）。酶床的長度約為(wei) 8 cm的CALB色譜柱可以使苄醇的*轉化。酶的性能在數次運行中（5×1 mmol規模）並沒有降低，蒸發並萃取（EtOAc / H2O）後，分離出產(chan) 物9a。

· 放大反應

為(wei) 了證明該流程的可擴展性，進行了放大實驗。

使用上述流動裝置（Scheme 5），並與(yu) 裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA（0.9 M的甲苯溶液）和底物（1 M的甲苯溶液，1.0當量的NEt3、1.8當量的BnOH）。粗產(chan) 品蒸發並從(cong) 庚烷中結晶為(wei) 白色結晶固體(ti) 。分離的產(chan) 率為(wei) 83％，得到22g純的氨基酸酯9a，通過量為(wei) 6.6g / h。

在整個(ge) 放大過程中，樣品均通過HPLC和1H NMR光譜進行了分析，所有情況下都使用CALB對殘留的苯甲醇進行了定量轉化（圖2）。

圖2固定化酶柱子的外觀

三、實驗總結

該工藝過程中殘留的苯甲醇轉化為(wei) 丁酸苄酯，在分離過程中可以輕鬆清除丁酸苄酯。研究證明了連續的Curtius重排反應與(yu) 有效的生物催化轉化相結合的優(you) 勢。

在連續過程的放大過程中，固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩健。以高收率和分析純度分離出所需產(chan) 品，不到4小時約22 g的產(chan) 品。

在連續流工藝的純化處理環節使用酶作為(wei) 純化工具突出了連續流工藝下遊處理工藝的創新，為(wei) 連續流工藝應用擴展提供了新的思路。

綜上該研究很好的將連續流技術和酶催化技術結合，相互促進，有效降低了合成工藝後處理的難度，提高了整個(ge) 連續化生產(chan) 效率。在化學合成工藝的探索中有更多像這樣多項技術結合產(chan) 生促進作用的“有趣反應”，等著大家去探究！

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本文參考：DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

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