【專利案例】帶量采購藥品瑞舒伐他汀提質降本新工藝！

連續流工藝在製藥方麵有廣泛的應用，具有好的經濟性，安全，穩定等多種優(you) 點。另外，整個(ge) 流程是自動化控製，有利於(yu) 數據的追溯，極其符合FDA對於(yu) 追溯性和品質控製的要求，所以這項技術也一直受到FDA的極力推薦。製藥企業(ye) 正在加大投資力度，進行連續流工藝的研發。

下文是有關(guan) 連續流氧化合成瑞舒伐他汀側(ce) 鏈一項專(zhuan) 利，專(zhuan) 利主要陳述了應用連續流微通道反應器技術在瑞舒伐他汀側(ce) 鏈合成中帶來的巨大優(you) 勢。

一. 技術背景

他汀的合成研究一直受到醫藥行業(ye) 重視

他汀類藥物作為(wei) 一類重要的血脂調節藥而被廣泛應用於(yu) 臨(lin) 床，目前常用品種較多。

瑞舒伐他汀是一種選擇性 3- 羥基 -3- 甲基戊二酰輔 酶 A（HMG-CoA）還原酶抑製劑，通過抑製 HMG-CoA 還原酶，減少肝細胞合成及儲(chu) 存膽固醇，從(cong) 而降低血中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。與(yu) 其他他汀 類藥物相比，其對肝髒 HMG-CoA 還原酶選擇性和競爭(zheng) 性 抑製作用更強，因而具有更強大的調脂作用 。米內(nei) 網數據顯示，2017年中國公立醫療機構瑞舒伐他汀鈣片終端銷售額達到50.2億(yi) 元。

目前，因為(wei) 廣闊的市場前景和競爭(zheng) 格局的快速演化，瑞舒伐他汀已漸成為(wei) 仿製藥的明星品種。申請的企業(ye) 數量也在增加中，如何降低成本，提高效率成為(wei) 在如此激烈競爭(zheng) 中勝利獲得訂單的關(guan) 鍵。

· 合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體(ti) D7

(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯（以下簡稱D7），是合成瑞舒伐他汀鈣的重要中間體(ti) 。以 中間體(ti) (4R-Cis)-6-羥甲基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯(以下簡稱D6)為(wei) 原料，合成D7的傳(chuan) 統方法根據反應試劑的不同有：Swern氧化法，三氯異氰尿酸氧化法，吡啶-三氧化硫氧化法，N - 甲基嗎啉- N 氧化物氧化法，氧氣氧化法等。

上述合成D7的方法，存在反應時間長、反應條件要求高、不能連續生產(chan) 、成本高等缺點，生產(chan) 能力有限。

二．連續流法製備舒伐他

方法簡介：產(chan) 率提高，降低成本，安全性高

近期的一篇專(zhuan) 利（CN 111471034 A）公開了一種連續流微通道反應器中氧化製備瑞舒伐他汀側(ce) 鏈的方法，在微通道反應器中以次氯酸鈉氧化化合物D6合成化合物D7。

反應過程

1） 按照下表中的流速，用進料泵將三股物料輸送至微通道反應器中進行反應，在0.1~0.3MPa壓力下，控製溫度5-10攝氏度，反應停留時間時間為(wei) 10s，反應後的物料通入攪拌狀態下的硫代硫酸鈉溶液中進行淬滅。

2）將淬滅反應後的混合溶液進行分液，二氯甲烷提取，水洗及減壓濃縮有機相得(4R-cis)-6-醛基-2 ,2-二甲基-1 ,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯D7油狀產(chan) 物，收率為(wei) 93 .5％，氣相色譜測定純度為(wei) 99 .872％。

該發明提供了一種采用微通道反應器用次氯酸鈉將D6氧化製備D7的方法。與(yu) 現有合成方法相比,

提高反應效率，在微通道反應器中停留的物料少，各反應物料進料比例*確，反應混合充分，反應時間僅(jin) 約1分鍾左右。

有效降低生產(chan) 成本。由於(yu) 反應器*的微通道設計，傳(chuan) 質傳(chuan) 熱效率高，可以準確控製反應物料的pH、反應溫度和時間，減少雜質產(chan) 生，能夠節省原料，降低成本。

連續流工藝，可以避免人為(wei) 因素造成的影響， 簡化了操作步驟，反應完成後的物料可以直接進入後處理環節，操作簡單。

產(chan) 物的收率92％以上，純度99 .8％，特別適合工業(ye) 化大規模生產(chan) 。

康寧微通道反應器技術可以幫助製藥行業(ye) 客戶提高生產(chan) 效率和產(chan) 品質量；選擇對環境更友好的反應物料和工藝，滿足環保要求；使用更小、更高效生產(chan) 場地；縮短生產(chan) 周期，幫助客戶實現生產(chan) 多種類藥品的靈活性。

參考：專(zhuan) 利CN 111471034 A