康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續流合成工藝之一

康寧新案例 |可烯醇化酮α-羥胺化連續流合成工藝之一

氮是生物體(ti) 中含量第四的排名元素，普遍存在於(yu) 蛋白、多肽和神經傳(chuan) 遞介質的生物分子中。在含氮有機化合物中，β-氨基醇和α-氨基酮（下圖）廣泛應用於(yu) 活性藥物成分（API）的分子骨架。

構建碳氮鍵的過程包括常規的親(qin) 核胺化和極性轉換的親(qin) 電胺化。在各類親(qin) 電胺化試劑中，亞(ya) 硝基衍生物主要應用於(yu) 氮雜Diels-Alder反應和N-亞(ya) 硝基Aldol縮合反應。而在亞(ya) 硝基衍生物中，α-氯亞(ya) 硝衍生物（例如1-氯-1-亞(ya) 硝基環戊烷 1a 和1-氯-1d-亞(ya) 硝基環己烷 1b）的使用效率高、碳骨架易於(yu) 解離並且可以避免繁瑣冗長的後處理方案，反應機理如下圖所示：

間歇釜工藝中1-氯-1-亞(ya) 硝基環戊烷 1a的大規模批量應用需要-78℃的低溫條件，其毒性較高、不穩定且易爆。隨著現代化工危化品應用監管日益嚴(yan) 格，在間歇釜條件下 ，具有高活性和潛在危險性的化學品的使用也已逐漸受限。

而連續流條件下，危化品原位產(chan) 生、原位消耗的模型有效減輕了處理和儲(chu) 存危化品的安全問題，為(wei) 高活性中間體(ti) 的開發與(yu) 使用提供了可靠的解決(jue) 方案。

接下來小編將分兩(liang) 篇內(nei) 容為(wei) 大家介紹最近由著名連續流專(zhuan) 家Jean-Christophe M. Monbaliu 帶領的團隊Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo, Thomas Toupy等人利用康寧多功能微通道反應器G1，取得的最新成果，聯合發表在Green Chemistry雜誌上。

該研究中α-氯亞(ya) 硝基衍生物*的反應特性通過開發集成模塊化、可放大的連續流工藝並進行各種可烯醇化酮的α-羥胺化反應過程得到充分的展現（下圖）。

圖3.在連續流反應條件下，氯亞(ya) 硝基衍生物（如1a）與(yu) 一級、二級和三級烯醇化底物反應。

α-氯亞(ya) 硝基衍生物的原位製備

一、α-氯亞(ya) 硝基衍生物的原位製備原理與(yu) 流程

流動化學反應條件下物料得到迅速充分的混合反應*，有助於(yu) 緩和α-氯亞(ya) 硝基衍生物的高活性、高毒性對工藝過程帶來的影響。

α-氯亞(ya) 硝基衍生物的原位製備過程主要在以下兩(liang) 個(ge) 串聯的發生器中得以實現：

圖4. （a）發生器I 有機強氧化劑次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）的製備

圖5.（b）發生器II，肟與(yu) 發生器I產(chan) 生的次氯酸叔丁酯反應製備α-氯亞(ya) 硝基衍生物

二、α-氯亞(ya) 硝基衍生物的原位製備實驗

首先在1/16英寸PFA管線中分別以21℃，5 min和10℃，5 min的反應條件製備次氯酸叔丁酯（發生器I）和α-氯亞(ya) 硝基衍生物（發生器II）。由於(yu) 1a和1b化學性質不穩定，具有刺激性氣味在加熱或紫外線照射下分解。實驗過程中采取避光措施，最後通過在線IR分光計在5巴負壓下實時監測。結果顯示成功實現1a和1b的製備。

研究者接下來進行了放大實驗，將兩(liang) 步反應放大至康寧G1反應器，反應條件分別優(you) 化為(wei) 25℃，36 s和10℃，18 s。在康寧G1反應器中製備α-氯亞(ya) 硝基衍生物（發生器II），由於(yu) 玻璃模塊的視窗效果，可以很清晰地觀察到特征反應現象，隨著次氯酸叔丁酯和肟在心形通道中混合反應，反應液立即呈現為(wei) α-氯亞(ya) 硝基衍生物所具有的特征性藍色（下圖）。

表6. G1反應器製備α-氯亞(ya) 硝基衍生物

階段實驗結果討論

本實驗通過連續流工藝實現了原位製備或生產(chan) α-氯亞(ya) 硝基衍生物。

應用米兰体育(中文)官网可實現放大生產(chan) 且反應速度提高，米兰体育(中文)官网高效的傳(chuan) 熱、傳(chuan) 質特點可以實現原位規模化生產(chan) ，同時原位使用的工藝，有效降低具有毒性和潛在爆炸風險的化合物對環境的不利影響。

連續流反應單元與(yu) 在線分析的集成既可以實時監控反應物變化又可以降低取樣操作風險

下一篇文章我們(men) 將為(wei) 您繼續介紹這項綠色安全工藝後續及擴展研究！敬請期待！

Reference：

Victor-Emmanuel H. Kassin, Romain Morodo,a Thomas Toupy，Isaline Jacquemin, Kristof Van Hecke, Raphaël Robiette and Jean-Christophe M. Monbaliu ，Green Chem., 2021, 23,2336