【新案例】利用康寧微反應器實現苄位連續純氧氧化工藝研究

【新案例】利用康寧微反應器實現苄位連續純氧氧化工藝研究

研究簡介

科學期刊OPRD在2021年7月16日這一期（第7期，第25卷）刊登了來自大連理工大學的孟慶偉(wei) 教授課題組利用米兰体育(中文)官网進行苄基催化氧化的最新連續流工藝研究成果，並將其作為(wei) 封麵文章進行了特別報道。本文將詳細介紹本研究成果。[1]

苄基的直接氧化已廣泛應用於(yu) 藥物和精細化學品的合成，很多市售藥物分子結構中含有一個(ge) 或多個(ge) 被氧化的苄基位置（圖1）。傳(chuan) 統工藝上，苄基氧化反應需要引入金屬催化劑，如 Co、Ru、Ni、Mn 和 Cu。難以避免的金屬雜質殘留限製了這些體(ti) 係在藥物中的應用。

近幾年研究者希望能夠通過應用非金屬催化劑實現苄基的氧化，分子氧被認為(wei) 是一種理想的氧化劑。有研究者采用O2作為(wei) 氧化劑建立了從(cong) 苄基化合物中獲得酮的綠色方法[2-7]。但反應時間長，從(cong) 幾十小時到幾天不等，效率相對較低。

微通道反應器持液量低、高效傳(chuan) 熱特性可以降低純氧氣與(yu) 易燃溶劑相互作用時發生局部過熱而失控的風險。特別是康寧微反應器*的內(nei) 部結構，允許反應物連續分散並充分混合，從(cong) 而消除了氣液反應中的傳(chuan) 質限製。傳(chuan) 質和溫度會(hui) 影響反應動力學，溫度升高反應時間縮短。

圖2. 反應體(ti) 係示意圖

孟教授課題組的苄基催化氧化連續流工藝，選用非金屬催化，停留時間54s，獲得了高達90.3%的收率，且催化劑和溶劑均可實現循環利用（分別獲得了92.6%和94.5%的回收率），且該方法具有很好的底物普適性，為(wei) 奧卡西平等藥物的合成，提供了易於(yu) 放大的工藝。

研究過程

實驗以1,2,3,4-四氫萘（1a）的氧化反應為(wei) 模型反應。對苯基sp3 C - H鍵進行選擇性氧化生成相應的酮類化合物。N-羥基鄰苯二甲酰亞(ya) 胺 (NHPI) 作為(wei) 催化劑，亞(ya) 硝酸叔丁酯 (TBN) 作為(wei) 自由基引發劑。

一、反應條件優(you) 化

研究者選擇O2作為(wei) 氧化劑對溶劑、反應溫度、停留時間和物料比等進行了優(you) 化實驗。

1、研究者對溶劑體(ti) 係進行了考察（圖3）通過實驗得出最佳溶劑為(wei) MeCN和DMK的混合溶劑，該體(ti) 係僅(jin) 在54s內(nei) 便獲得最高的收率75.1%（條目7）。

圖3. 溶劑係統篩選

2、接下來分別對反應溫度、物料比和停留時間做了優(you) 化實驗,實驗結果見下圖：

圖4. 在微通道反應器中進行的溫度和物料比條件優(you) 化實驗

·底物1a的轉化率與(yu) 溫度的升高呈正相關(guan) 。然而在高溫條件下，副產(chan) 物2,3-二氫萘-1,3a）的產(chan) 率增加。

·最佳反應溫度為(wei) 100℃（2a收率80.4%；圖4（1））。

·TBN的數量和1a的轉換之間存在近似線性關(guan) 係見圖4（2）.選擇最佳1.5摩爾當量的TBN來優(you) 化反應選擇性。

·如圖4（3）NHPI增加到0.75摩爾當量後繼續增加對反應產(chan) 率基本沒有影響，故選擇0.75摩爾當量NHPI。

·此外，在間歇反應中NHPI的用量減少到0.2個(ge) 當量時，反應收率仍可達到75.3%。同時，NHPI幾乎可以*回收而不被消耗。這些結果證明NHPI在反應中起到了催化劑的作用。

·最佳的液體(ti) −氣體(ti) 流速比為(wei) 1:20（圖4條目1−3)。當液體(ti) 流速（Vl）為(wei) 1.0ml/min，氧氣流速（Vg）為(wei) 20ml/min，停留時間54s時收率最高。

二、放大實驗

研究者應用康寧高通量微通道G1反應器進行了放大實驗研究。實驗顯示連續運行28小時，產(chan) 物2a的總收率為(wei) 79.5%（1H-NMR），1小時可生產(chan) 0.87g（圖5）。

圖5：規模化連續流動苄基羰基化

三、底物擴展實驗結果

最後，在優(you) 化條件下進行了底物擴展研究實驗（圖6）。由不同苄基化合物製備相應的各種酮，均獲得了較高的收率。

圖6. 苄基sp3 C的快速氧化−氫鍵得到相應的酮基

關(guan) 於(yu) 反應機理及催化劑的討論

為(wei) 了進一步了解可能的反應機理，研究者進行了一係列平行反應（圖7）。

圖7：平行反應

上述結果該表明反應為(wei) 自由基反應。研究者提出了可能的反應機理（圖 8）。

圖8. 反應機理

反應條件篩選和提出的自由基反應機理均表明NHPI不會(hui) 在反應中被消耗。

研究者在實驗後收集NHPI，來驗證其是否可用於(yu) 回收（圖10）。經過4個(ge) 循環後，收率仍高於(yu) 78%。本實驗證實了NHPI作為(wei) 自由基轉運劑的作用，並進一步表明該工藝具有規模化商業(ye) 回收的潛力，可有效降低成本。

結果討論

·該研究描述了在 MeCN 和 DMK 的混合溶劑中，通過 NHPI 和 TBN 催化苄型 sp3 C-H 鍵的選擇性氧化生成相應的酮。反應時間僅(jin) 為(wei) 54s，遠低於(yu) 間歇工藝。

·作為(wei) 催化劑的NHPI可以回收利用。多次循環的收率變化在1%以內(nei) 。

·NHPI的回收率也在90%以上。

·作者對連續流工藝進行了放大研究，結果顯現，在相同的工藝條件下，該工藝可實現安全連續化生產(chan) 。

·通過拓展實驗，作者從(cong) 苄基亞(ya) 甲基中獲得了一係列有價(jia) 值的酮，收率為(wei) 41.2%~90.3%。

·利用康寧微反應器進行快速的開發，不但可以對反應機理進行研究，也便於(yu) 拓展底物，建立化合物庫。

·米兰体育(中文)官网無縫放大的技術優(you) 勢使該工藝具有很大的商業(ye) 化潛力，特別是對於(yu) 氧氣氧化這一類在釜式工藝中存在較多困難的反應。

Reference：

[1] Lei Yun, Jingnan Zhao, Xiaofei Tang, Cunfei Ma, Zongyi Yu, and QingWei Meng*. Selective Oxidation of Benzylic sp3 C–H Bonds using Molecular Oxygen in a Continuous-Flow Microreactor Org.  Process Res. Dev. 2021, 7, 1612–1618.

[2] Dobras, G.; Kasperczyk, K.; Jurczyk, S.; Orlinska, B. NHydroxyphthalimide Supported on Silica Coated with Ionic Liquids Containing CoCl2 (SCILLs) as New Catalytic System for SolventFree Ethylbenzene Oxidation. Catalysts 2020, 10, 252−264.

[3] Mukherjee, M.; Dey, A. Electron Transfer Control of Reductase versus Monooxygenase: Catalytic C−H Bond Hydroxylation and Alkene Epoxidation by Molecular Oxygen. ACS Cent. Sci. 2019, 5,671−682.

[4] Li, J.; Bao, W. H.; Tang, Z. C.; Guo, B. D.; Zhang, S. W.; Liu, H. L.; Huang, S. P.; Zhang, Y.; Rao, Y. J. Cercosporin-bioinspired selective photooxidation reactions under mild conditions. Green Chem. 2019, 21, 6073−6081.

[5] Hwang, K. C.; Sagadevan, A.; Kundu, P. The sustainable room temperature conversion of p-xylene to terephthalic acid using ozone and UV irradiation. Green Chem. 2019, 21, 6082−6088.

[6] Liu, K. J.; Duan, Z. H.; Zeng, X. L.; Sun, M.; Tang, Z. L.; Jiang,S.; Cao, Z.; He, W. M. Clean Oxidation of (Hetero)benzylic Csp3−H Bonds with Molecular Oxygen. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7,10293−10298.

[7] Li, S. L.; Zhu, B.; Lee, R.; Qiao, B. K.; Jiang, Z. Y. Visible lightinduced selective aerobic oxidative transposition of vinyl halides using a tetrahalogenoferrate(iii) complex catalyst. Org. Chem. Front. 2018, 5, 380−385.