流動化學：合成具有麝香氣味的大環化合物

更新時間：2022-04-14 點擊次數：2207

康寧用“心"做反應

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背景介紹

目前，連續流技術已經成為(wei) 藥物研發和連續化生產(chan) 的熱門技術之一，香水行業(ye) 的發展也可以受益於(yu) 該技術。

具有麝香氣味的(R)-麝香酮（化合物1，見圖1）在香水中占據特殊地位，這類化合物是從(cong) 麝的腺體(ti) 分泌出來的，經常被用作香水基調。

圖 1. 具有麝香氣味的大環分子 1-5 示例（帶圓圈的數字是指環的大小）

麝香香氛還包括圖1中來自麝香籽油的植物性麝香香料（化合物3）、蘭(lan) 花香味中花香的成分大環內(nei) 酯（化合物4 ）和來自當歸根油的大環內(nei) 酯（化合物5）。

傳(chuan) 統釜式工藝合成香料工業(ye) 相關(guan) 的中型環和大環，使用高濃度的過氧化氫，並且中間體(ti) 三過氧化物（化合物7）需要高溫熱裂解（方案1）。反應風險等級高，工業(ye) 化生產(chan) 存在較高風險。

圖2. 方案 1 Story法：釜式條件下從(cong) 環己酮（化合物6）兩(liang) 步合成 1，16-十六烷內(nei) 酯（化合物4）和環十五烷（化合物8）

本文是Leibniz University Hannover（漢諾威萊布尼茨大學）有機化學研究所Alexandra Seemann等人的研究工作，該研究成果2021年5月發表在了JOC上。。

我們(men) 來看看作者如何用連續流的方法來合成具有麝香氣味的大環化合物。同時，如何通過分離來解決(jue) 多步反應和操作的連續化。

圖3.連續流工藝合成中環和大環化合物

研究過程：

一、改變溶劑，打通連續流工藝

研究者優(you) 化了連續流條件下環己酮三過氧化物（化合物7）的氧化過程。將三種反應組分（環己酮、98%甲酸，以及30%過氧化氫與(yu) 65%硝酸混合液）單獨儲(chu) 存並使用三台進料泵分別輸送。出於(yu) 生產(chan) 安全和成本考慮，溶劑使用甲酸代替釜式工藝用的較危險的高氯酸。

圖4.環己酮（6）氧化成環己酮三過氧化物（7）的連續流工藝流程圖

三台泵在室溫下將反應物送至PTFE材質的反應器中反應。當使用小內(nei) 徑管道反應器或使用有靜態混合器的反應器時，兩(liang) 相係統的均勻性達到最佳。環己酮三過氧化物（7）的產(chan) 率為(wei) 48%。

二、巧妙使用膜分離器連接熱解反應

為(wei) 了實現多步連續生產(chan) 具有商業(ye) 價(jia) 值的化合物4和8，需要增加單獨的分離步驟，用以分離過量的H₂O_2，以避免過量的H₂O₂高溫分解引發危險。

作者采用了由兩(liang) 塊不鏽鋼板和分離膜組成的膜分離器，研究了配備不同孔徑的疏水PTFE膜的分離效果，使用1.2μm的分離，得到了很好的結果。

將分離器出口流出的有機相收集在燒瓶中，並通過一台HPLC泵直接泵送至不鏽鋼環形反應器，高頻電磁感應加熱至270℃進行熱裂解反應。

三、氧化-分離-熱解連續合成

作者通過使用感應加熱技術對三過氧化物7進行熱解，從(cong) 而形成具有重要生產(chan) 意義(yi) 的大環產(chan) 物。

圖5.多步(氧化-分離-熱解)連續合成工藝流程（泵流量設置及反應參數）

綜上多步連續合成工藝中，第一步的初始氧化在PTFE反應器中進行（V=113 mL，⌀ = 2.4mm），溫度為(wei) 室溫，停留時間為(wei) 93分鍾；第二步反應停在不鏽鋼環流反應器中，反應溫度270℃，停留時間為(wei) 12分鍾。通過GC分析，兩(liang) 步的總收率：化合物4為(wei) 10%，化合物8為(wei) 25%，與(yu) 釜式條件下獲得的收率相似（化合物 4為(wei) 14%，化合物8為(wei) 23%）。

最後，作者對脂肪族和乳糖大環進行GC-O（gas chromatography-olfactometry，氣相色譜嗅覺測定法）氣味分析。

結果表明，以下3種大環內(nei) 酯顯示出強烈的麝香酮氣味。

研究結果：

作者提出了一個(ge) 多步連續合成工藝（氧化、分離和熱解），從(cong) 環酮開始生產(chan) 大環十六烷內(nei) 酯和環十五烷等化合物，且該方法具有一定的普適性；
連續合成所得的部分化合物有經過氣相色譜嗅覺測定法表征，具有麝香酮氣味；
連續流工藝成功地進行了危險化學品如65%濃度的硝酸，30%濃度的雙氧水，以及不穩定的過氧化物中間體(ti) 等的處理，可以大大提升生產(chan) 的安全性；
香水行業(ye) 可以從(cong) 先進的連續流技術中受益。

參考文獻：

DOI 10.1021/acs.joc.1c00663

編後語

康寧微通道反應器可用於(yu) 中間體(ti) 不穩定、強放熱等危化反應。

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