硝化案例 | 安全、高效合成2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

阿帕魯胺是一種抗癌靶向藥。2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為(wei) 合成阿帕魯胺的中間體(ti) ，常見的製備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經硝化反應製備。

圖1. 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應為(wei) 快速、強放熱反應，在傳(chuan) 統的釜式反應器中存在反應放熱迅速，無法及時釋放、反應溫度無法精確控製。

傳(chuan) 統釜式生產(chan) 方法中，2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應具有一定的危險性，存在安全生產(chan) 隱患。而在微通道反應器中，在線反應液少，反應器換熱麵大，降低了反應的風險，且可以無縫放大。

康寧G1反應器具有廣泛的抗化學腐蝕性能、優(you) 異的耐壓性能、優(you) 異的傳(chuan) 質和換熱性能，其總換熱效率和流體(ti) 混合的傳(chuan) 質性能均比傳(chuan) 統的攪拌效果更好。

本文中，作者采用康寧G1反應器，考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應的影響因素，得到了一組相對優(you) 化的反應條件。

2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶製備的連續流工藝

圖2：微通道反應示意圖  

1. 2-羥基-3-三氟甲基吡啶與(yu) 溶劑硫酸於(yu) 20～40 ℃持續攪拌直至無可見固體(ti) 顆粒，得A料；

2. 將硝酸與(yu) 硫酸於(yu) 0～5 ℃攪拌混合，得B料；

3. 將A料於(yu) 15～30 ℃低速 (3～5 mL/min) 充滿微通道管路；

4. 通過計量泵控製物料流速，反應溫度通過外部換熱器進行控製；

5. 待溫度達到設定溫度時，將A料、B料於(yu) 設定流速下通入微通道，進行反應；

6. 反應液經過後處理，得到2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶。

一. 反應條件優(you) 化

實驗考察了原料配比、反應溫度、停留時間、後處理條件等因素對反應的影響。

1. 硝酸/原料摩爾比對反應的影響

根據初步探索實驗，固定反應條件混合酸強91.15%，停留時間47.6 s， 反應溫度90 ℃，改變硝酸用量考察了硝酸與(yu) 原料摩爾比對硝化反應的影響。

表1.n(硝酸)∶n(原料)對反應的影響 

由表1可以看出：

• 隨著硝酸用量的增加，產(chan) 物的轉化率逐步升高；

• 但硝酸用量過高時，產(chan) 物的轉化率有降低趨勢，且產(chan) 物純度有所降低。

因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)為(wei) 2.1∶1.0。

2. 反應溫度對反應的影響

硝化反應為(wei) 強放熱快速反應過程，常規反應器中，提高溫度會(hui) 引起多硝化、氧化等多種副反應發生。微通道反應器具備較大傳(chuan) 熱係數，能夠有效提高傳(chuan) 質、傳(chuan) 熱，從(cong) 而避免過熱現象。

實驗中，固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸強91.15%、停留時間47.6 s反應條件，考察反應溫度對產(chan) 物轉化率的影響。

表2 不同反應溫度下產(chan) 物的轉化率 

由表2可以看出：

• 隨著反應溫度的升高，原料轉化率持續提高；

• 當溫度30～90 ℃，原料轉化率有明顯的提高；

• 但是，溫度進一步提高時，副產(chan) 物增多，目標產(chan) 物產(chan) 量降低。

因此，最佳反應溫度為(wei) 90 ℃。

3.停留時間對產(chan) 物收率的影響

實驗固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0，混合酸強91.15%，反應溫度90 ℃，考察停留時間對產(chan) 物收率的影響。

表3.停留時間對反應的影響 

由表3可以看出，

• 微通道反應與(yu) 傳(chuan) 統釜式相比，反應周期大大縮短;

• 停留時間的增加有利於(yu) 產(chan) 物的生成；

• 但停留時間的增加延長了反應時間，從(cong) 而會(hui) 導致生產(chan) 成本的提高，生產(chan) 的經濟效益受影響。

因此，確定最佳停留時間為(wei) 40.0 s。

4. 不同後處理條件對反應的影響

在反應溫度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留時間40.0 s、混合酸強91.15%時，做平行實驗。采用不同的中和劑對反應液進行後處理，考察後處理方式對2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應的影響。

表4不同中和劑對產(chan) 物收率的影響 

由表4可知：

• 該反應條件下實驗可以重複進行，具有穩定性和重複性。

• 當中和劑為(wei) 25%氨水時，收率及產(chan) 品純度都較佳，且較25%氫氧化鈉後處理，收率高約3%，節約了生產(chan) 成本、降低了能耗。

• 這是由於(yu) 銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高，因此在銨鹽溶液中產(chan) 物析出率較高，故而產(chan) 品收率較佳。

考慮生產(chan) 成本和能耗等因素，選擇中和劑為(wei) 25%氨水較佳。