【名家案例】一步到位——醛的直接氧化酯化反應

更新時間：2023-05-29 點擊次數：1805

研究背景

將醛直接氧化酯化是有機合成的研究熱點，但醛直接氧化酯化卻常有以下問題：

“貴"：氧化醛酯化的典型方法依賴於(yu) 在不同氧化劑，如H₂O₂、叔丁基過氧化氫（TBHP）或O₂存在下的各種過渡金屬催化劑，這種方法通常需要將昂貴的配體(ti) 與(yu) 特殊催化劑相結合；
“危"：過氧化反應生產(chan) 的過氧化物都含有過氧基（-O-O-），屬含能物質。過氧化反應體(ti) 係危險度已達到了四級或五級，而采用降低過氧化劑累積度的措施降低危險度很難保證不發生操作失誤。

歐洲著名連續流專(zhuan) 家，奧地利Graz大學C.Oliver Kappe教授開發了一種過硫酸原位生成並在線消耗，直接實現醛的氧化酯化連續流合成的工藝，大大降低了安全隱患。

該工藝可擴展到多種脂肪族和芳香族醛的轉化，並通過多克級合成驗證了其製備能力。

研究過程

01 過硫酸的生成

Oliver教授將H₂O₂與(yu) 硫酸混合生成過硫酸。考慮到過硫酸的不穩定性和爆炸性分解的傾(qing) 向，作者通過連續流反應器，實現過硫酸的原位生成與(yu) 在線消耗，提高過硫酸的實用性，並將安全風險降低。

在連續流工藝開發之前，為(wei) 了表征過硫酸的形成和分解，評估反應過程中潛在的安全隱患，作者使用反應量熱儀(yi) 探究了H₂SO₄-H₂O₂反應體(ti) 係的熱行為(wei) 。

圖1. 熱量滴定試驗

研究發現過硫酸的形成需要高於(yu) 70°C (圖 1)，過硫酸在生成後直接發生降解，反應焓(-271.5±10.1 KJ.mol^-1)包括過硫酸的生成和分解。

02 氧化醛酯化反應

裝置搭建：在獲得了足夠的過硫酸形成與(yu) 分解的數據後，作者搭建了連續流的反應裝置：在甲醇存在下形成過硫酸並隨後進行氧化醛酯化反應。

圖2. 直接氧化酯化的連續流動示意圖

實驗中肉桂醛作為(wei) 底物溶解在MeOH中，將H₂SO₄的MeOH溶液與(yu) H₂O₂溶液進行連續混合，分別泵入反應器。經反應器流出的反應液又通過加熱且帶有背壓的反應線圈，最後反應液被導入含有飽和NaHCO₃水溶液以及MnO₂混合物的燒瓶中，進行反應的在線淬滅。

反應優(you) 化：作者對反應進行了優(you) 化，結果如下。

表1. 肉桂醛直接氧化酯化反應的優(you) 化

在反應溫度為(wei) 100℃，H₂SO₄和H₂O₂都隻有2eq. 時，轉化率可以達到100%，僅(jin) 檢測到少量的副產(chan) 物氫肉桂酸(2) (table1，entry2)；
相對於(yu) H₂O₂，使用過量的H₂SO₄更加有利於(yu) 反應。推測其原因是更加利於(yu) 縮二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；
當H₂SO₄為(wei) 2.4eq.，反應器溫度達到120°C時，可以實現定量轉化和97%的選擇性(table 1, entry9 VS entry10)。