【名家案例】連續流技術合成高純度手性藥物

在酸性條件下兩(liang) 者都會(hui) 過度反應生成更穩定的產(chan) 物——Δ9-THC異構化生成Δ8-THC，Δ8-iso-THC則進一步反應生成Δ4（8）-iso-THC。該步驟通常提供產(chan) 物的混合物，其需要大量純化以獲得任何純產(chan) 物。因此控製反應停留時間對該反應過程十分重要。

圖3. 釜式條件下反應參數的篩選

• 實驗研究表明，三氟化硼醚(BF3·OET2)作為(wei) CBD製取Δ9-THC的常用酸，在二氯甲烷溶劑中具有較好的轉化率和對Δ9-THC的選擇性；但是在甲苯溶劑中表現出對Δ8-THC較高的活性。

•  隨後作者探究了三氟甲磺酸酯和金屬氯化物的催化活性，發現三氟甲磺酸三甲基矽酯(TMSOTf)和AlCl3這兩(liang) 類催化劑都表現出較好的轉化率和選擇性，其中發現了AlCl3比較特殊，因為(wei) 之前沒有報道用AlCl3從(cong) CBD中製備Δ9-THC。

• 接著作者探究了負載酸試劑的應用，負載的試劑和催化劑有一個(ge) 潛在的好處就是提純更簡單，結果表明與(yu) 蒙脫土K10(MK10)和聚乙烯吡咯烷酮負載三氟化硼(PVP-BF3)的使用能顯著提升反應活性，獲得了較好的轉化率和選擇性。

接下來，作者研究了在連續流中的工藝條件，從(cong) 批量篩選中選出了5種反應效果較佳的酸：MK10、PVP-BF3、BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3。

 

3.1固定床連續流研究

對於(yu) 負載酸催化劑MK10和PVP-BF3，作者采用固定床連續流構型。

圖4. 固定床流動配置

實驗結果顯示，負載型酸催化劑沒有表現出足夠的穩定性，反應性能會(hui) 隨著時間的變化而下降，固體(ti) 酸的失活是限製其合成應用的一個(ge) 重要缺點。

 

3.2 雙進料連續流研究

對於(yu) BF3·Et2O、TMSOTf和AlCl3催化劑，作者采用雙進料連續流裝置.

 

圖5. 雙進料連續流配置

 

研究表明：

（1）在連續流中，BF3·Et2O催化劑的性能沒有得到顯著提升；

（2）對於(yu) TMSOTf，通過控製停留時間，在室溫下2分鍾停留時間內(nei) Δ8-THC的選擇性可以達到91%，收率達到98%；

（3）通過優(you) 化AlCl3的當量，發現提高反應溫度，在0.2當量的AlCl3下可以獲得良好的性能，在37℃和18分鍾停留時間下，反應轉化率>99%，Δ9-THC的選擇性為(wei) 92%。

研究小結

• 作者開發了從(cong) CBD的酸催化分子內(nei) 環化，高收率製備δ9-THC和δ8-THC的連續流新方法；

• 利用連續流技術精確控製反應參數，大大提高了反應的選擇性和收率；

• 該方法克服了傳(chuan) 統的合成方法會(hui) 產(chan) 生難以純化的混合物的問題，就有良好的應用前景。