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【最新綜述】點擊反應中的流動化學Ⅰ

更新時間：2024-03-13      點擊次數：1028

研究背景

Barry Sharpless、Morten Meldal和Carolyn Bertozzi教授因其在 “點擊反應” 方麵的開創性工作及其對生物正交變換的擴展而於(yu) 2022年獲得諾貝爾化學獎。

毫無疑問，最重要的點擊反應類型是銅催化的疊氮化物和炔烴之間的[3+2]環加成，通常被稱為(wei) Huisgen環加成。隨著Sharpless奠定了點擊化學的基本原理，很明顯，Huisgen環加成符合點擊反應的標準。

Huisgen環加成是合成三唑類化合物的重要方法。藥物發現三唑類化合物在生物活性分子中是普遍存在的。到目前為(wei) 止，三唑在藥物化學、材料科學、超分子化學、生物偶聯和組合化學技術中發揮著重要作用。

快速方便地構建1,2,3-三唑環為(wei) 合成化學開辟了新的途徑，具有重要意義(yi) 。與(yu) 傳(chuan) 統的批處理方案相比，連續流技術具有幾個(ge) 優(you) 點：

在這篇綜述中，作者概述了在連續流反應器係統中進行的不同類型的點擊反應，並強調這項技術如何為(wei) 傳(chuan) 統的間歇反應提供更優(you) 選的替代方案。

 

銅催化Huisgen環加成反應

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2007年，Steven Ley的團隊開發了一個(ge) 占地麵積小的模塊化流動反應器係統，用於(yu) 通過Huisgen環加成反應合成克級1,2,3-三唑。

 

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作為(wei) 這項工作的後續工作，作者還發表了一項有趣的使用Bestmann−Ohira試劑連續流動合成末端炔烴的研究。

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該小組還將上述技術結合成一種兩(liang) 步連續流方法，包括原位合成炔烴及其銅催化的與(yu) 疊氮化物的環加成。

 


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2009年，Bodgan和他的同事，使用Bestmann−Ohira法連續流動合成炔烴，開發了一種流動反應器係統，用於(yu) 使用簡單的銅管作為(wei) 催化劑連續生產(chan) 1,2,3-三唑。

 

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這項研究的目的是避免有機疊氮化物的分離，從(cong) 而降低其快速劇烈分解的風險。

 

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相反，疊氮化物是由相應的烷基鹵化物（7a−f）原位生成的，並使用流動化學係統直接用於(yu) 一鍋反應。此外，該小組發現，使用銅管將起到催化劑的作用，從(cong) 而消除了對催化劑銅的需要或任何額外的銅基均相或非均相催化劑的使用（Scheme 4）。


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2010年，Kappe的團隊發表了一篇關(guan) 於(yu) 連續流動條件下銅催化的Huisgen環加成的機理研究。他們(men) 的主要目標是研究應用Lipshutz−Taft催化劑體(ti) 係的可能性，該催化劑體(ti) 係是Cu/C和Cu2O的混合物，專(zhuan) 為(wei) 炔烴−疊氮化物點擊反應開發。

 

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Kupracz等人發表了一種獨特的多步合成疊氮化乙烯的方法，隨後在連續流動條件下進行Huisgen環加成。盡管乙烯基疊氮化物的批量合成已有50年的曆史，但它使用了疊氮化碘（IN3），這是一種在一氯化碘（ICl）和疊氮化鈉反應中形成的高爆炸性試劑。

因此，Kupracz的團隊開發了一種更安全的等效試劑，並通過將合成轉移到流動化學係統來減輕風險（Scheme 5）。

 

 

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對於(yu) 連續流動實驗，使用DBU的聚合物結合變體(ti) ，將其裝載在與(yu) 之前使用的玻璃管類似的玻璃管中。為(wei) 了避免10的分離，將兩(liang) 個(ge) 流動反應器連接成疊縮係統，直接產(chan) 生疊氮化乙烯11，總產(chan) 率在42%和91%之間。

 

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在掌握最佳條件的情況下，他們(men) 使用先前合成的疊氮化乙烯11以中等至良好的產(chan) 率（39−78%）獲得了12種不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物庫。

 

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2012年，Tu及其同事在亞(ya) 微通道反應器係統中（帶有定製壓電換能器模塊的銅盒式反應器）應用超聲波處理後，觀察到Huisgen環加成的加速。

 

 

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  • 烷基疊氮化物的合成是在原位進行的，類似於(yu) Bogdan早期的工作；

  • 通過改變停留時間、溫度、超聲強度和超聲處理時間來優(you) 化該反應步驟；

  • 合成了四個(ge) 化合物庫，由所有36個(ge) 化合物（19）組成（兩(liang) 個(ge) 用超聲處理，另兩(liang) 個(ge) 不用超聲處理），以證明超聲處理的效率。

 

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在發表了他們(men) 在銅管中進行的第一個(ge) 實驗後不久，Bogdan等人繼續研究連續流中的Huisgen環加成，旨在構建具有類藥物功能的12−22元大環（Scheme 8）。

 

 

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大環合成通常需要高度稀釋的溶液，他們(men) 工作的一個(ge) 有趣方麵是，流動實驗不需要高度稀釋的溶液。這是連續流動中產(chan) 生大環的閉環反應的第一個(ge) 文獻例子。

 

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在掌握最佳條件的情況下，他們(men) 使用先前合成的疊氮化乙烯11以中等至良好的產(chan) 率（39−78%）獲得了12種不同N-乙烯基取代的三唑（16a−l）的化合物庫。