【名家案例】安全、高效、低成本脫氧氟化試劑的連續流合成應用

奧地利格拉茨大學化學研究所、連續流合成與(yu) 加工中心（CCFLOW）研究中心製藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團隊和Lonza先進化學技術團隊的科學家，介紹了一種連續化精確調控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應收率和立體(ti) 選擇性、降低了爆炸風險和生產(chan) 成本。

接下來請和小編一起看看作者如何通過連續流調控四氟化硫進行脫氧氟化反應。

在SF₄連續氟化反應裝置中，SF₄和N₂兩(liang) 路氣體(ti) 物料通過氣體(ti) 鋼瓶連接質量流量計精確控製，底物、堿和溶劑等液體(ti) 物料通過注射泵進料，物料在T形接頭中混合並在加熱的管道中反應，反應液經過在線核磁的流動樣品池進行實時核磁監測。

與(yu) 間歇式高壓反應釜相比，該裝置的顯著特點是:

• 氣液兩(liang) 相物料在通過裝有疏水膜的分離器在線分離;

• 液相物料取樣時通過氫氧化鈉水溶液淬滅;

• 氣相物料通過裝有氫氧化鈉水溶液的洗氣瓶吸收;

• 反應體(ti) 係封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問題。

作者首先以苯乙醇為(wei) 底物對脫氧氟化過程進行了研究，測試了不同的溶劑、原料濃度、反應溫度、SF₄和堿的當量、反應停留時間對反應的影響。

在50℃、4.6分鍾反應停留時間、1當量SF4條件下，產(chan) 物的分離收率可達83%。

在優(you) 選工藝條件下，作者對不同的醇羥基底物進行了脫氧氟化反應的研究。

上圖中產(chan) 物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對Cbz、Bz、Boc等保護基有很好的化學兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）為(wei) 反應底物，經氟化之後可以得到高純度的產(chan) 物D-2r，分離收率81%，ee值99%，表明了該脫氧氟化工藝是構型翻轉的S_N2過程。

以不同的醛為(wei) 底物進行脫氧氟化之後得到二氟代產(chan) 物，帶有給電子基團的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chan) 物。

以不同的羧酸為(wei) 底物進行脫氧氟化之後得到酰氟產(chan) 物，帶有給電子基團的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chan) 物。

桌上型核磁被用於(yu) 該脫氧氟化工藝的在線監測，帶有壓力的反應混合物經過核磁內(nei) 部的PFA流動樣品池進行核磁分析。

a）為(wei) 氟化試劑SF₄和內(nei) 標物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經脫氧氟化所得反應液的氟譜對比圖；

b）為(wei) 不通反應條件下核磁在線監測與(yu) 氣相色譜離線檢測的對比圖；

c)  對應圖b中不同的反應條件。