【名家案例】選擇性硝基還原四氫喹啉SERM的對映選擇性流動合成

1,2,3,4-四氫喹啉核是一種普遍存在的天然產(chan) 物。藥理學研究表明其結構基序表現出一係列顯著的生物活性，包括抗菌、抗腫瘤、抗瘧、抗變態反應和抗驚厥作用。由於(yu) 其治療潛力，四氫喹啉衍生物的合成是當前的重要研究方向，手性四氫喹啉的不對稱合成尤為(wei) 重要。

選擇性雌激素受體(ti) 調節劑（SERM）構成一類生物活性化合物，通過與(yu) 雌激素受體(ti) 相互作用發揮其作用。SERM經過了廣泛的研究由於(yu) 它們(men) 在治療雌激素相關(guan) 疾病方麵的潛力，如排卵功能障礙和經後骨質疏鬆症。此外，他們(men) 已經證明有望對抗雌激素反應性癌症和生殖障礙。其中 6-羥基-四氫喹啉支架顯示出顯著的潛力。

與(yu) 早期的批量合成策略相比，作者希望連續流工藝能夠提高生產(chan) 能力，在規模方麵更加靈活。重要的是，通過多步驟連續合成，最大限度地減少中間淨化並減少原材料的浪費，提高生產(chan) 效率，降低成本。

圖1. 四氫喹啉5的合成策略

研究人員設計了一條可行的合成路線，從(cong) 一個(ge) 簡單易得的硝基查爾酮2開始，通過硝基還原/分子內(nei) 環縮合，隨後在固定化有機催化劑的存在下進行對映選擇性加氫，然後進行N-烷基化，得到目標手性化合物。

圖2. 連續流合成喹啉3

其中，硝基還原為(wei) 相應的胺代表了有機化學中的一個(ge) 基本轉變。然而，還原具有敏感官能團的芳香硝基化合物，如化合物1的α，β-不飽和羰基部分，被認為(wei) 是具有挑戰性的。

為(wei) 了確保工藝簡單性和易於(yu) 擴展性，作者在尋找合適的選擇性硝基還原策略時，沒有考慮典型的氫化方法或任何需要使用專(zhuan) 業(ye) 催化劑類型和/或試劑的方案。相反，作者使用市售的二硼酸【B₂(OH)₄】作為(wei) 還原劑。這種方法很容易實現連續流化學工藝，符合簡單、高度化學選擇性和無金屬合成工藝的目標。

2.1 一步策略

為(wei) 了將裝置的複雜性降至最低，作者希望按照一步策略完成選擇性硝基還原和隨後的分子內(nei) 環縮合。

表1. 在單線圈裝置中同時進行硝基還原和分子內(nei) 環縮合

通過這種策略，作者分別在80°C和120°C下，在2.5分鍾的停留時間內(nei) 實現了18%和40%的喹啉形成（條目7和8）。然而，可能是由於(yu) 還原劑的不受控製的分解，140°C和180°C下的不完全硝基還原（條目9和10）轉化率顯著下降。進一步的優(you) 化溫度、停留時間和化學計量的變化不會(hui) 顯著提高產(chan) 量（條目11和12）。

在一項高產(chan) 對照實驗中，在180°C下使用預先形成的氨基查爾酮2代替相應的硝基查爾酮（表1，條目13），這促使作者探索在包括單獨反應區的改良流動係統中的兩(liang) 步轉化。

2.2 兩(liang) 步策略

新裝置包含兩(liang) 個(ge) 反應盤管，一個(ge) 在室溫下用於(yu) 硝基還原，另一個(ge) 在用於(yu) 隨後的分子內(nei) 環縮合的加熱盤管（參見表2）。

表2. 雙線圈裝置中進行硝基還原和分子內(nei) 環縮合

通過這種改進，作者能夠精確控製兩(liang) 個(ge) 反應步驟，並在定量和高選擇性轉化中獲得所需的喹啉（3）（表2）。

通過將硝基還原在第一個(ge) 盤管中的停留時間設置為(wei) 45秒，然後在170°C的第二個(ge) 反應區中進行環縮合2.5分鍾，獲得了最佳結果（條目8）。環縮合過程中較短的停留時間和/或較低的溫度導致氨基查爾酮2作為(wei) 副產(chan) 物出現（條目1-7）。

2.3 普適性拓展

作者探討了這一合成方法的普適性，在芳香環上帶有各種供電子或吸電子取代基烯酮底物被轉化為(wei) 相應的喹啉。

圖3. 合成多取代喹啉類化合物

所有探索的轉化都是成功的，反應收率在90-99%之間。即使是位阻的鄰位取代查爾酮衍生物也能很好地耐受並生成所需的喹啉。

2.4 手性四氫喹啉的合成

有了喹啉的連續流合成方法後，作者進行了手性四氫喹啉的合成。建立床催化連續流方案，以獲得手性四氫喹啉4。

圖4. 合成手性四氫喹啉4

在50°C的2.5分鍾停留時間內(nei) ，喹啉3被定量和化學選擇性地還原，ee達到96%。

值得注意的是，所探索的反應條件都不影響副產(chan) 物的形成，因此在所研究的所有反應中，化學選擇性都超過99%。

為(wei) 了測試固定床的穩定性，研究人員進行了5小時的長時間運行。實驗表明沒有任何技術問題或催化劑失活的跡象(在5小時後的樣品中測量到100%的轉化率，>99%的化學選擇性和96%的ee)。

2.5 手性四氫喹啉4的N-烷基化

下一步是手性四氫喹啉4的N-烷基化。加氫與(yu) 之前一樣進行了5小時的長時間運行，但含有四氫喹啉4的產(chan) 物流被直接直接進行烷基化，沒有中間分離。

 在5h穩態收集期後，在接收瓶中加入三氟乙酸(TFA)，在60℃下攪拌粗混合物過夜，得到1.54g(89%產(chan) 率)手性關(guan) 鍵中間體(ti) 5，ee為(wei) 95%。