【五環之歌】化合物中那些神秘的環（二）

連續流合成是快速發展的一門技術。它不僅(jin) 改變了化學的合成方式，也改變了化學工業(ye) 生產(chan) 的方法。

西班牙馬德裏聖巴勃羅-CEU大學的藥學院化學與(yu) 生物化學係Gema Domínguez教授團隊，憑著多年連續流化學的經驗，匯總了從(cong) 三元環到六元環，環加成反應在連續流技術體(ti) 係下的最新研究進展。

書(shu) 接上文，讓小編帶你繼續關(guan) 注的五元環、六元環的連續流研究進展。

使用固體(ti) 酸負載的催化劑(Filtor-24)，替代傳(chuan) 統硫酸水溶液並用於(yu) 微反應係統，相比較於(yu) 釜式生產(chan) 獲得了更高的收率以及5倍的生產(chan) 效率。

安全、穩定、可拓展：Pauson-Khand反應是炔烴、烯烴和一氧化碳的[2+2+1]環加成反應並生成環戊烯酮。

實驗團隊使用炔烴和六羰基鈷的絡合物，通過質量流量計將一氧化碳進入高溫不鏽鋼盤管中反應，獲得了良好的收率。並以克級進行了放大，證明了該過程的穩定性以及可擴展性。

該連續流工藝相比較釜式生成工藝而言，這是一種快速可拓展的合成方法，並且一氧化碳的使用更加安全可控。

案例1：Huisgen在60年代報道的1,3-偶極環加成反應經曆了巨大的發展。Huisgen反應與(yu) 熱逃逸和延遲放熱有關(guan) ，特別是與(yu) 含氮偶極子有關(guan) ，因此特別適用於(yu) 連續流方法。

帶有單個(ge) 氮原子的五元環可以在流動微反應器內(nei) 由不穩定的甲亞(ya) 胺葉立德和偶極單體(ti) 產(chan) 生。

Ley團隊使用TFA或者TMSCF3來產(chan) 生反應性的偶極子，並通過金屬負載的固定床以良好的收率獲得最終的產(chan) 物。

案例2：Huisgen反應其出色的兼容性，CuAAC已經成為(wei) 點擊化學最佳的定義(yi) ，並為(wei) 三氮唑化學實現令人難以置信的應用鋪平了道路。

Organ和Maguire團隊報告了一種重氮化、疊氮化和[3+2]偶極環加成三步全連續的工藝。

在最後的步驟中，作者研究了CuAAC與(yu) 幾種炔烴反應，以及與(yu) 丙二腈或者1，3-環己二酮作為(wei) 親(qin) 偶體(ti) 的[3+2]環加成反應。在28min的總停留時間內(nei) ，以良好至優(you) 異的收率合成了一組21種不同的三氮唑。

更高收率：Hashimoto及其同事報道了一種分子間羰基葉立德環加成反應生成雙環呋喃。

2-重氮-3，6-二酮酯與(yu) 苯乙烯之間的環加成反應，以高產(chan) 量以及選擇性（97%ee）的獲得對應的產(chan) 物。而使用釜式生產(chan) 工藝隻能獲得較低的收率69%。

連續流比釜式生產(chan) 工藝快3倍：Diels-Alder 反應無疑是有機化學中強大的轉變之一，它是許多天然產(chan) 物、原料藥和農(nong) 用化學品合成的關(guan) 鍵步驟。

連續流技術中的工藝參數強化，使得Diels-Alder 反應得到了拓展。

Ley和同事使用Corning流動反應器，在60℃下進行異構二烯烷和馬來酐的Diels-Alder反應，獲得93%的轉化率和98%的收率，流速為(wei) 2.73 g/min，該方案比釜式生產(chan) 工藝快3倍。

此外，還有一個(ge) 例子是Baxendale和同事使用Corning流動反應器進行Baylis-Hillman反應、酰化、熱促消除和Diels-Alder環加成反應的序列，以獲得所需的環己烯，產(chan) 率為(wei) 23 g/h。

Gema Domínguez教授團隊匯總了連續流反應器技術研究領域的最新進展，特別是在三元環到四元環環加成反應中的應用：

環加成挑戰：

環加成是一種構建碳環和雜環的常用方法，但是由於(yu) 使用了危險的試劑以及氣體(ti) 參與(yu) 或產(chan) 生，使得該反應往往收率較低難以放大。

連續流技術優(you) 勢：

在連續流技術的優(you) 勢助力下環加成反應的性能得到了顯著提升：