康寧製藥案例 | Raybow Pharm 3個1的故事

最新一期的《專(zhuan) 用化學品》（《Speciality-Chemicals》）雜誌刊登了聞名CDMO企業(ye) Raybow Pharmaceutical（瑞博製藥 九洲藥業(ye) 子公司）高級商務拓展總監Dirk Hütten 分享的應用米兰体育(中文)官网實現快速研發，快速生產(chan) 甲基吡唑衍生物的案例。

該案例強有力地說明了如何應用米兰体育(中文)官网快速工藝開發和無縫放大技術優(you) 勢實現藥物的安全、高效、低成本醫藥研發並實現放大生產(chan) 的，相信對您一定有所啟發！

“我們(men) 要講的是關(guan) 於(yu) 僅(jin) 經過1周的實驗開發和1周的生產(chan) 放大就獲得1噸產(chan) 品的故事”

—— Dirk Hütten博士

實驗與(yu) 生產(chan) 過程

生產(chan) 甲基吡唑衍生物的化學反應從(cong) 鋰鹵交換開始-丁基鋰與(yu) 有機溴化物反應生成相應的有機鋰衍生物。然後使用四氫呋喃作為(wei) 溶劑與(yu) dian甲烷進行甲基化反應形成所需的產(chan) 品。反應中遭遇的問題是瑞博尋求連續流解決(jue) 方案的原因：

副反應：反應受到其他中間產(chan) 物的限製，例如溴化物可能與(yu) 吡唑鋰中間體(ti) 或正丁基鋰發生副反應；

安全性：正丁基鋰能與(yu) 水、氧和四氫呋喃發生劇烈反應。為(wei) 了避免相關(guan) 危險，反應過程中需要用到幹燥的溶劑和設備，無氧低溫反應環境；

毒害性：dian甲烷是高致癌物質，需要很好的抑製揮發，避免人為(wei) 接觸；

可行性：其他物理參數，如反應物的密度和熔點或沸點，可能進一步限製反應窗口。

· 一周工藝開發：

瑞博在康寧G1進行了實驗室工藝評估。並進行了正交實驗設計，設定了加熱、冷卻、混合和停留時間等反應參數，並對放大前可能出現的各種安全問題進行了研究。

· 一周放大生產(chan) ：

關(guan) 於(yu) 放大過程的問題以及解決(jue) 辦法，Hütten的描述如下：

最初我們(men) 認為(wei) 泵係統會(hui) 是一個(ge) 問題，但最終被證明並不是問題，因為(wei) 流速不是限製因素。

由於(yu) 泵要連續兩(liang) 周24/7運行，dian甲烷的高密度也是另外一個(ge) 風險。瑞博利用重力使泵工作，從(cong) 而繞過了這個(ge) 問題。

為(wei) 了解決(jue) 潛在的堵塞問題，公司在G1和G4上都安裝了自動緊急停機裝置。一旦出現堵塞，如有必要，係統將停止進料，慢慢向體(ti) 係中加入溶劑以衝(chong) 洗反應。

該工藝裝置同時另外配置了一個(ge) 廢液收集罐。

該連續流工藝的關(guan) 鍵是將溫度控製在-30°c或以下。這可以防止鋰鹽沉澱堵塞泵（泵的每次啟動和關(guan) 閉階段意味著損失20 kg的產(chan) 品）並保持反應的高選擇性。

最終，事實證明了該工藝通過米兰体育(中文)官网*實現了直接無縫放大。

Hütten博士總結道： “瑞博的三個(ge) 關(guan) 鍵標準是安全、效率和時間。我們(men) 希望通過控製反應來確保生產(chan) 安全，不僅(jin) 通過控製反應參數，還設置安全閥、自動緊急停機裝置以及其他方式來控製反應進程保障安全性。效率是連續流反應的關(guan) 鍵優(you) 勢。通過設置正確的參數、進料量、溫度和流速，我們(men) 可以防止副產(chan) 物和雜質的積聚，並提供穩定的質量，這對我們(men) 來說非常重要。”

· 一噸產(chan) 品交付：

Hütten博士最後強調：“從(cong) 時間上看，瑞博在一周內(nei) 完成了實驗室的化學工藝開發，並在另一周內(nei) 直接擴大到康寧G4反應器，產(chan) 量為(wei) 10公斤/小時，或1噸/周。如此短的時間達到生產(chan) 目標，這在釜式工藝中是不可能實現的。

案例討論與(yu) 拓展

該項工藝可以在如此短的時間內(nei) 實現工業(ye) 化生產(chan) ，離不開瑞博科研及工藝團隊對連續流技術以及米兰体育(中文)官网的深刻理解。瑞博在工藝設計與(yu) 放大過程中綜合考慮了眾(zhong) 多影響因素，瑞博3個(ge) 1的故事為(wei) 製藥行業(ye) 連續流技術應用的拓展提供了非常有價(jia) 值的參考！

製藥行業(ye) 對質量、品質的要求非常高，尤其是對於(yu) CXO 企業(ye) 麵臨(lin) 全球化競爭(zheng) 、知識產(chan) 權、環境監管、危化品生產(chan) 等挑戰。企業(ye) 如何脫穎而出？新理念、新技術的應用。微通道連續流技術正是時代呼喚而出的一項21世紀性化學合成技術。

康寧在材料領域有著170多年的技術積累，康寧微通道反應器優(you) 異的材質和*的心型通道設計可以：

兼具安全與(yu) 效率。米兰体育(中文)官网極大提高單位體(ti) 積反應物料的換熱麵積，分子擴散距離短，傳(chuan) 質快，反應迅速*，反應體(ti) 係條件可控，避免副反應發生；

連續自動化。可以智能控製生產(chan) 工藝參數以及處理各種應急措施，實現連續無人操作，保障人身安全；

保證質量。米兰体育(中文)官网可以耐受強酸、強堿的腐蝕，避免藥物製造過程中出現金屬離子殘留，大大降低雜質的含量。同時米兰体育(中文)官网的心型通道設計保證反應停留時間的一致性，從(cong) 而保障產(chan) 品質量穩定性；

成本效益。米兰体育(中文)官网占地麵積遠遠小於(yu) 釜式反應，節省土地開支。研發到生產(chan) 的高效進行大量的節省了時間和資金投入成本；

高效靈活。米兰体育(中文)官网平台本身具有普適性，不是針對哪個(ge) 反應或者哪個(ge) 藥物品種設計的，而是一個(ge) 多功能平台，可以進行各個(ge) 分子的快速合成。