鈀催化吲哚類化合物的連續合成和在線分析

吲哚類化合物廣泛存在於(yu) 天然產(chan) 物中，吲哚也是很多合成藥物分子的重要骨架，吲哚環具有十分*的結構和生物活性[1]。盡管人們(men) 在100年前發現吲哚類化合物，目前，每年有數千個(ge) 具有吲哚結構的化合物被合成和報道 [2]，足以看出這一類化合物的重要性。

奧地利格拉茨大學（University of Graz）化學研究所的C. Olivier Kappe教授課題組的Gabriel Glotz等人使用連續流合成和在線分析技術，以鄰硝苯乙烯衍生物和便宜的一氧化碳為(wei) 原料，以醋酸鈀為(wei) 催化劑，合成了吲哚類化合物（Scheme 1）。

醋酸鈀催化劑用量約1-2mol%，反應溫度140℃，反應停留時間15-30分鍾，一氧化碳壓力10-20 bar，高獲得了90%的分離收率。該研究成果發表在雜誌《RSC Advances》上（RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478）。

Scheme 1 Reductive cyclization of o-vinylnitrobenzenes

作者使用的連續流裝置示意圖如Scheme 2所示，係統由進料泵、混合器、壓力傳(chuan) 感器、一氧化碳鋼瓶、流量計PFA管、不鏽鋼管、背壓閥原位紅外分析儀(yi) 等組成。底物肉桂酸值衍生物和催化劑及其配體(ti) 、添加劑通過柱塞泵被送入反應器，一氧化碳直接通過鋼瓶、流量計、背壓閥進入反應器。

Scheme 2 Experimental setup for continuous flow deoxygenations with carbon monoxide.

 反應的在線檢測使用的是React IR在線紅外分析係統。由於(yu) 反應產(chan) 生的CO2在紅外的 2300-2400cm-1區域有很強的非對稱拉伸帶。利用紅外光譜中的CO2峰麵積即可快速測算反應的轉化率（Fig.1）。

作者對MeCN、DMF、Dioxane、EtOAc、Toluene 和 i-PrOH等進行了篩選，發現MeCN和DMF這兩(liang) 種溶劑反應效果非常好。作者根據文獻資料和實驗檢測到的中間體(ti) ，對反應的機理進行了推導，如圖Scheme 3所示。

Scheme 3 Putative mechanisms for palladium-catalyzed indolization of o-nitrostyrene (coordination of Pd to the double bond of the o-nitrostyrene has been omitted for clarity).

另外，作者還對催化劑用量、配體(ti) 用量、配體(ti) 種類、添加劑種類、反應溫度和反應停留時間等參數進行了詳細的優(you) 化。並在優(you) 化條件下對底物普適性進行了拓展，發現該方法在其他底物的合成中，也具有很好的效果，高獲得了98%的轉化率和40-90%的分離收率。

從(cong) 作者文章中的的大量數據可以看出，連續合成和在線分析手段，幫助研究人員大大提高了研究的效率。

參考文獻：

1.Gabriel Glotz, Bernhard Gutmann, Paul Hanselmann, Anna Kulesza, Dominique Roberge  and C. Oliver Kappe, RSC Adv., 2017, 7, 10469–10478.

2.Indoles A volume in Best Synthetic Methods, R.J. Sundberg, Elsevier Ltd., 1996

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