【18類重點監管危險反應】之四 – 連續流技術在硝化反應中的應用

更新時間：2024-10-11 點擊次數：6602

硝化反應是一類重要的化學反應，在醫藥、農(nong) 藥和精細化學品行業(ye) 中都有廣泛的應用。硝化反應通常使用硝酸和硫混酸混酸作為(wei) 硝化試劑，為(wei) 兩(liang) 相反應，需要較好的混合；硝化反應往往放熱量大，所得硝基化合物安全性差。處理不當，會(hui) 給工業(ye) 化生產(chan) 帶來很大的安全隱患

尤其是二硝化反應，反應溫度高，產(chan) 物不穩定，使用傳(chuan) 統工藝進行生產(chan) ，風險高。另外，由於(yu) 溫度高，傳(chuan) 統間歇釜工藝通常需要硝酸大大過量。

而微通道反應器有持液量少，換熱效率高，傳(chuan) 質效率好等特點，能有效解決(jue) 硝化反應中的傳(chuan) 質，換熱，安全性等問題。

案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反應連續合成

近，中國石油化工股份有限公司下屬的南化集團研究院，利用微反應器對2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反應進行了研究，取得了很好的成果，並成功申請了中國zuanli（CN 106316859 A）。

反應合成的產(chan) 品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一種很有用的中間體(ti) ，常用作醫藥和農(nong) 藥的合成。傳(chuan) 統的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯為(wei) 原料，通過混酸硝化而製備。

1.反應方程式

該專(zhuan) li使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作為(wei) 硝化試劑，硫酸和硝酸的摩爾比為(wei) 3~8之間。硝酸與(yu) 原料的摩爾比為(wei) 1~1.3比為(wei) 之間。反應溫度100~180 ^oC之間。

2.連續化製造示意圖

具體(ti) 的連續操作如圖2所示：

圖2：連續反應示意圖

實施案例顯示，通過兩(liang) 個(ge) 泵分別輸入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模塊1和2是預熱模塊，模塊3~8是反應模塊。控製停留時間為(wei) 200s，反應溫度150 ^oC，反應轉化率大於(yu) 97%，二硝含量大於(yu) 40%。

3. 總結

該硝化反應使用的底物苯環上有一個(ge) 強吸電子的基團——三氟甲基基團，所以反應速度非常慢，一般要使用發煙硫酸來進行反應，間歇釜需要在80℃下反應96小時。

而本文作者隻使用98%的硫酸即可實現；在200 s的停留時間下就可以得到40%的產(chan) 品，使用微通道反應器可以將停留時間縮短為(wei) 原來的1/2000。

需要指明的是，傳(chuan) 統間歇釜工藝需要在高溫下攪拌反應4天，對於(yu) 工藝安全是一個(ge) 巨大的挑戰，使用微通道反應器之後，該問題迎刃而解了。

4. 參考文獻：CN 106316859 A

案例2. 康寧微通道反應器在二硝化反應中的應用

2019年3月21日響水一家化工廠發生了劇烈爆炸，造成多人死傷(shang) 。該公司的主要產(chan) 品是間二苯胺，主要是先通過苯二硝化，再還原得到產(chan) 品。而此類硝化反應是一類很危險的反應。原因如下：二硝化的反應熱比較大且反應溫度較高，熱量不能及時帶走，極易發生飛溫。二硝物爆炸威力大，一旦引發爆炸，後果嚴(yan) 重。

另外，很多硝化都是液液非均相反應，在大生產(chan) 中存在攪拌不均的風險，使得局部過熱，從(cong) 而引發產(chan) 物分解，造成反應失控，而微反應器具有非常好的傳(chuan) 質和換熱效果，能有效避免這一點。

康寧AFR技術部門在此類反應中做過很多工作，而且都得到了很好的結果。

氧化雜質降低明顯，在較短的時間內(nei) 得到很高的選擇性和轉化率；

我們(men) 在合成該化合物的過程中，在幾十秒停留時間內(nei) ，得到了100%的轉化率；

該化合物是合成染料H酸的起始原料，我們(men) 在米兰体育(中文)官网中得到了100%的轉化率，而且有效降低了異構體(ti) 的含量；

結論：

使用米兰体育(中文)官网生產二硝類化合物清潔，占地少，自動控製，是現代化的生產方式；
使用米兰体育(中文)官网*可以解決二硝類化合物合成中的安全問題，而且康寧可以提供成熟的生產解決方案。使得生產無後顧之憂；
使用米兰体育(中文)官网還可以解決硝化過程中存在的一些選擇性問題，而且在催化劑硫酸的使用上有不同的選擇，也是一種經濟的生產方式

康寧團隊的經驗

做過幾十個硝化反應，包括苯環，雜環，胺類和醇類；
非常清楚哪些硝化可以使用連續流技術；
非常清楚哪些底物有提升選擇性的可能；
非常清楚哪些反應可以降低硫酸的使用量，通過什麽方法可以降低硫酸的當量；
歡迎來到谘詢。

案例3. DMS硝化案例

新環保法的設施讓越來越多的化工企業(ye) 麵臨(lin) 嚴(yan) 峻的考驗，目前一些化工園區的廢液限排政策，又讓這些企業(ye) 雪上加霜。如何擺脫目前的困境，減少廢液的排放，把到手的訂單如期交出去，是企業(ye) 急需解決(jue) 的問題。

既然排放受限，出路就是對工藝進行創新。在化工過程中減少廢液zui有效的方法就是對該工藝過程進行強化，盡量減少溶劑的使用。微通道反應器具有的傳(chuan) 質和換熱能力，讓過程強化有了可能。微反應器中低持液量的運行，讓反應器具有本征安全的特點。連續化的操作可節省大量的費用，讓產(chan) 品更具市場競爭(zheng) 力。下麵以硝化反應為(wei) 例來看看釜式反應和康寧AFR應用的結果。

(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology

從(cong) 上麵的例子不難看出，對於(yu) 傳(chuan) 統的會(hui) 產(chan) 生大量廢液的硝化反應，使用康寧AFR™，各項指標都有了大幅度的減少，尤其是溶劑費用隻有原來釜式反應的27%。綠色低碳工藝: 減少排放，提高碳效率

參考文獻：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014

案例4. 諾華案例：硝化反應在釜式和微通道反應器中的比較

連續流工藝在製藥方麵有廣泛的應用，具有好的經濟性，安全，穩定等優(you) 點。另外，整個(ge) 流程是自動化控製，有利於(yu) 數據的追溯，極其符合FDA對於(yu) 追溯性和品質控製的要求，所以一直受到FDA的極力推薦。

諾華作為(wei) 世界老牌製藥企業(ye) ，很早就進入了連續合成這個(ge) 領域，也一直在加大投資。本文的反應就是諾華實驗室在2011年發表在OP&D雜質上。主要討論了使用微通道反應器進行硝化反應的應用。

1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過程當中放熱量很大，達到1374 J/g, DSC顯示是130度下就開始分解，而反應溫度就達到110 度，所以很容易飛溫。而一旦超溫又會(hui) 到200度就會(hui) 發生次生分解，終溫度會(hui) 達到800度而發生爆炸。

圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化條件

表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應結果

使用微反應器合成化合物2，選擇性和轉化率都達到了100%。反應溫度易於(yu) 控製，安全風險降低。另外硝化反應結束在釜式反應器中不能及時淬滅，容易產(chan) 生雜質。使用微通道反應器采用兩(liang) 個(ge) 溫區進行該反應，第1個(ge) 溫區進行反應，第二個(ge) 溫區降溫進行淬滅以減少副反應的發生。微通道反應器的混合和換熱能力，對於(yu) 多相反應和強放熱反應有著釜式反應*的優(you) 勢。

2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應，使用傳(chuan) 統反應器進行該反應，會(hui) 有25-30%的酰基化的副產(chan) 物5，給產(chan) 品的分離造成困難。且產(chan) 品品質變化特別大，批與(yu) 批之間經常變化，導致後處理很麻煩。另外副產(chan) 物控製很艱難，放大效應特別明顯。

圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反應工藝

使用微反應器合成這個(ge) 化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳(chuan) 統釜式反應中很難避免化合物5的生成。而在微通道反應器中，通過分步進料法，讓原料與(yu) 硝酸直接反應，等反應進行不下去之後，再加入乙酸酐促進反應繼續進行，這樣可以*避免副產(chan) 物的產(chan) 生。使用連續流之後，因為(wei) 控製了副產(chan) 物5的生成，反應物的後處理變得較易進行，產(chan) 品品質得到了極大的改善。

反應結果與(yu) 討論：

對於(yu) 硝化反應，使用連續流反應器進行化合物製備，優(you) 勢明顯：

效率提升：使用微反應器之後極大縮短了反應時間，提升了效率。第1個反應隻使用了幾個分鍾就得到了100%的轉化率和100%的選擇性；第二個反應比較複雜，但也隻用了2個星期左右進行優化就得到了很好的結果；
轉化率和選擇性得到了很大的變化，第二個反應的雜質在傳統釜式中達到25%~30%，而使用微通道反應器之後副產物消失了，這是巨大的進步；
穩定性：使用連續流之後，所有的化合物製備的品質都很穩定，雜質的種類減少，含量穩定，這對於製藥企業是一個很大的優勢；
安全性：高溫下進行硝化反應，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時異常危險。因為乙酸酐與硝酸會產生爆炸性混合物，在傳統釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應器上很容易解決這個問題，一是因為持液量低，另外一點就是停留時間短，爆炸性混合物產生的概率也大幅度降低。

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

案例5. 2018 米兰体育(中文)官网技術年會(hui) 客戶分享。

硝化反應通常是強放熱反應，在反應中會(hui) 產(chan) 生具有易爆炸的副產(chan) 物，因而是一類在化工生產(chan) 上比較危險的反應。為(wei) 了解決(jue) 這個(ge) 生產(chan) 難題，目前米兰体育(中文)官网的一些用戶都在嚐試用微通道反應器去實現這個(ge) 過程。研究證明，使用微通道反應器可以很好地控製反應，提高反應收率和選擇性。

1.連續流反應條件：