從克到幾百公斤再到噸級生產，連續流工藝是如何放大的？

一、背景介紹

相比於(yu) 傳(chuan) 統的釜式反應工藝，連續流工藝具備高效，節能，安全，無放大效應等係列優(you) 勢。因此，小分子API的連續流製造被*為(wei) 會(hui) 帶來巨大的經濟效益，特別是涉及危險的強放熱反應以及難於(yu) 放大的過程。

此外，由於(yu) 連續流反應器具有相當的穩定性，操作全自動化，自動記錄等優(you) 點。且具有很強的數據追溯性，便於(yu) 品質管理，受到了FDA的青睞。

Vaborbactam是Rempex醫藥公司發現的一種環硼酸β-內(nei) 酰胺酶抑製劑。Rempex 公司現在是Melinta Therapeutics （美利達醫療）的一部分。Vaborbactam與(yu) Meropenem （美羅培南）合用，近被批準用於(yu) 治療複雜的尿路感染和腎盂腎炎，其商業(ye) 名稱 “Vabomere” 。

α-氯代烷基硼酸酯4，作為(wei) β-內(nei) 酰胺酶抑製劑（Vaborbactam）的一個(ge) 重要中間體(ti) ，一直以來主要是通過Matteson反應合成的，機理如下：

二、小試連續流探索

這是一個(ge) 典型的低溫反應、反應速度快、放熱量大。其傳(chuan) 統釜式工藝存在反應收率低，過程難控製以及放大困難等問題。作者尋求連續流，希望借此找到解決(jue) 方案。對於(yu) 如何實現連續流合成及後處理，作者設計了如下的一套Matteson反應的連續流工藝，具體(ti) 如下：

作者對比了連續流工藝和傳(chuan) 統釜式工藝在收率上的差異。

從(cong) 結果可以看到，連續流工藝可以達到90%的收率，而釜式結果隻能達到75%。

前途是光明的，連續流讓作者看到了希望，但道路是曲折的。由於(yu) 後處理過程中氯化鋅淬滅會(hui) 有固體(ti) 析出，且放熱明顯，會(hui) 導致兩(liang) 個(ge) 問題：1）連續流工藝會(hui) 堵塞；2）非對映異構體(ti) 含量會(hui) 增加。因此，作者對後處理淬滅工藝進行了研究，具體(ti) 如下：

如上圖所示，反應液經反應器R3後，直接進入淬滅模塊，這裏作者嚐試了兩(liang) 種淬滅工藝：  連續循環淬滅和連續攪拌罐串聯淬滅，並對其結果進行了比較，結果如下：

三、中試放大

解決(jue) 了小試研究的技術問題，作者對該工藝進行了中試放大。

從(cong) 表3可以明顯看出，流動反應器可以長時間連續操作，證明了裝置的穩定性，並提供具有高收率（>90%）和高選擇性（非對映體(ti) 比率>95:5）的α-氯代烷基硼酸酯4。因此，作者決(jue) 定將這一進程進一步擴大到商業(ye) 規模。

四、商業(ye) 化規模生產(chan)

在做了充分準備的情況下，該公司在其中一個(ge) 製藥生產(chan) 設施上組裝並運行了生產(chan) 規模的流動反應裝置。利用該設備，連續生產(chan) 了幾百公斤中間體(ti) 4，純度和收率都很高。

為(wei) 了進一步提高生產(chan) 率，又安裝了第二條相同流量的反應器裝置。通過這兩(liang) 組裝置，根據需要，一次可生產(chan) 幾噸質量相同的中間體(ti) 4。

該產(chan) 品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

從(cong) 表4可以看出，分離出的產(chan) 品純度很高，先進的實驗室設備的結果在生產(chan) 規模上複製得非常好。通過對生產(chan) 過程中氯化鋅急冷的控製，進一步提高了非晶比。此外，該產(chan) 品可以分離出非常好的收率，證明了流動反應器對該工藝的可行性。

五、實驗總結：

•通過連續流合成搭配連續循環淬滅後處理工藝，Matteson反應從(cong) 複雜的釜式工藝轉化為(wei) 連續流生產(chan) ，提高了反應收率和選擇性。

•更重要的是大大提高了反應的可放大性和安全性。

•該連續流工藝*符合cGMP生產(chan) 。該產(chan) 品、工藝和設備在2017年順利通過了FDA的審核。

•這種革命性技術為(wei) 其他的API生產(chan) 提供了一個(ge) 全新的方向。

參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00340  •  Publication Date (Web): 24 Apr 2019