【輝瑞案例】如何解決藥物研發中的氟化？

含有氟原子的有機體(ti) 係被用於(yu) 生命科學的應用範圍不斷擴大。許多具有商業(ye) 意義(yi) 的醫藥和農(nong) 藥產(chan) 品的生物活性歸功於(yu) 其結構中的氟化基團。因為(wei) 碳-氟在天然有機分子中很少見。開發高效、選擇性高和經濟可行的方法就顯得非常重要。

一般來說，合成含氟有機物的方法有兩(liang) 種，它們(men) 涉及碳-氟鍵形成，需要官能團利用適當的親(qin) 核或親(qin) 電氟化劑進行相互轉化，或與(yu) 適當的含氟化合物進行反應合成。

當然，無論哪種方法用於(yu) 合成特定的氟化有機分子，碳-氟鍵必須在合成過程的某個(ge) 階段形成，多年來，人們(men) 已開發了各種氟化劑來滿足合成要求。即使這樣，上氟往往比較麻煩，一般是先氯代，然後在使用KF進行取代，步驟長，廢料多，尤其是固體(ti) 廢料難處理。

在傳(chuan) 統的間隙反應釜中直接通氟極容易產(chan) 生安全事故，而且反應存在選擇性問題。其次，直接氟化反應一般是氣液反應，氟氣的活性非常高，往往導致選擇性非常差。

輝瑞研究院的科學家報道了微通道反應器在直接氟代的連續流應用，而且進行了多步串聯反應。使用微通道反應器可以解決(jue) 釜式反應的安全問題，選擇性和轉化率都得到了令人滿意的結果。

輝瑞科學家旨在開發一種有效的、選擇性高的連續流動方法來高效合成氟呱唑係統。

在本文中，作者使用二酮與(yu) 相應的氟呱唑酮的氟化反應，在與(yu) 肼衍生物反應後，依次環合到適當的氟呱唑。

該過程可在一個(ge) 單一的、兩(liang) 步的氣/液-液/液連續流動過程中完成，收率良好，安全性高。

反應方程式：

 該反應為(wei) 兩(liang) 步反應，為(wei) 分離狀態下可以全部在微通道上實現。

反應示意圖如下：

 首先，作者考察了溶劑效應。在所考察的反應中，乙腈被用作氟化階段的溶劑，因為(wei) 該溶劑對二羰基體(ti) 係的直接氟化反應非常有效。其次，作者選擇了不同的聯氨進行反應。

根據聯氨衍生物在乙腈、水或乙醇中的溶解度，將聯氨溶於(yu) 乙腈、水或乙醇中實現連續化流動反應。水和乙醇可與(yu) 乙腈混溶，因此通過在反應器通道內(nei) 有效地混合兩(liang) 個(ge) 流體(ti) 來實現環化過程。

類似地，氟吡唑衍生物4b和4c分別由1a與(yu) 氟和CH6N23b和苯肼3c反應製備，這些結果見表1。

作者研究了不同的底物，考察了溶劑效應，兩(liang) 步的收率達到83%。

在戊烷-2,4-二酮（1a）反應建立氣/液-液/液過程的條件下，由一係列相關(guan) 的二酮起始原料1b-f在聯氨3a的連續流動過程中，合成了其他幾種氟呱唑體(ti) 係4d-h，這些結果匯總在表2中。

兩(liang) 步收率可達80%。

結論：

•使用微通道反應器可以多步串聯，嚴(yan) 格控製氟氣當量，直接得到終產(chan) 品；

•使用微通道反應器可以完*過程中存在的安全隱患，使得在傳(chuan) 統釜式需要規避的路線，在微通道反應器中成為(wei) 可能，顯著降低了生產(chan) 成本；

•米兰体育(中文)官网的材質是碳化矽，耐氟性能非常好，不僅(jin) 能耐受HF，更能直接耐受氟氣。我們(men) 也嚐試了多種氟氣參與(yu) 的氟代反應，選擇性相對於(yu) 釜式而言，都得到了很大的提升。