歐洲名家Kappe教授光化學突破性進展！

研究背景

我國已成為(wei) 世界上大的原料藥生產(chan) 國與(yu) 出口國。光化學合成反應因具有使用清潔能源，高能量利用率，高選擇性，高原子經濟性，反應條件溫和可控等諸多優(you) 勢成為(wei) 近代原料藥生產(chan) 工藝研究的熱點，尤其在近十年內(nei) 光化學已經成為(wei) 化學合成領域的強大工具。雖然LED技術的提升引入了高效的單色光源，更有利於(yu) 光化學反應。但是，間歇釜內(nei) 部較差的光分布會(hui) 導致反應時間延長和過度光照形成副產(chan) 物，該問題在放大過程中更容易出現，連續流技術已被證明是解決(jue) 此問題的一種有效方法，因為(wei) 狹窄的反應通道可以確保光的均勻照射，並改善傳(chuan) 熱和傳(chuan) 質效果。

目前，流動光化學規模化商用生產(chan) 主要的障礙是放大效應問題。雖然數增放大可以相對容易地實現工藝擴大，但是為(wei) 了達到相應的生產(chan) 規模，僅(jin) 依靠數增方法通常是不夠的。光化學反應器的選擇需要高水平的反應器工程技術及規模放大的專(zhuan) 業(ye) 知識，因為(wei) 隨著反應器尺寸的增加，維持光通量一致是一個(ge) 巨大的挑戰。具有高效傳(chuan) 質傳(chuan) 熱且無放大效應的康寧光化學反應器可以幫助客戶實現有效放大的目的。

芳烴苄位的溴代反應是有機合成的重要單元反應，也是藥物合成的關(guan) 鍵步驟之一。近期，歐洲著名連續流專(zhuan) 家奧地利Graz大學C. Oliver Kappe教授等人在OPRD(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00239）上發表了一個(ge) 高度強化的光化學苄基溴化工藝（圖1a）

 圖1.（a）2,6-二氯甲苯1的光化學溴化反應流程圖，包括在第1個(ge) 模塊中Br素的生成，以及第二個(ge) 模塊中使用硫代硫酸鈉淬滅過量的Br素

 反應小試：

常用的原位製備Br素的氧化劑是H2O2，但是過氧化物的儲(chu) 存和使用存在安全性問題， 因此，作者使NaBrO3（一種具有310 °C高分解溫度的結晶固體(ti) 作為(wei) 氧化劑；選擇2，6-二氯甲苯（DCT，1）為(wei) 反應物，選擇後者主要有以下幾個(ge) 原因：

• 相應的2,6-二氯苄基溴化物產品2是藥物化學中常見的結構單元，API維蘭特羅和益康唑中；
• 兩個鄰氯原子的空間位阻阻礙了二溴化作用；
• 苄基溴化物產物2為固體（熔點= 55 °C），通過過濾能夠直接進行分離。

Kappe教授前期做了小試實驗，使用米兰app下载安卓實驗室規模的2.8 mL 反應器，在不到4小時的時間內(nei) 即可生產(chan) 出1.17kg（97％產(chan) 率）的2,6-二氯苄基溴。相應的生產(chan) 率為(wei) 300 g/h（時空產(chan) 量=108.3 kg L-1 h-1），此工藝展現出良好的工業(ye) 化潛力。

 中試實驗

為(wei) 了證明該工藝在中試規模上的可行性， Kappe教授選用康寧G3光化學反應器，規模能夠從(cong) 2.8 mL持液體(ti) 積直接擴大到60 mL。

反應在康寧G3光化學反應器（60 mL持液體(ti) 積）中進行，兩(liang) 相在第1個(ge) 模塊內(nei) 形成Br2（圖1a），在405 nm波長激發下引發自由基取代反應。多餘(yu) 的Br素在第二個(ge) 模塊中被硫代硫酸鈉水溶液淬滅。反應完混合液通過在線HNMR光譜儀(yi) （Spinsolve Ultra43 MHz，Magritek，中國區連續流應用康寧代理）檢測的不同苄基質子信號來區分原料和產(chan) 物。

圖2. G3光化學反應裝置PID圖

G3光化學反應器的流程圖如圖2所示。米兰体育(中文)官网*的玻璃材質使研究者可以很清楚地看到整個(ge) 反應過程。Kappe教授在反應器框架內(nei) 部增加了一個(ge) 攝像頭用來監控淬滅板塊的運行情況，可以實時調整硫代硫酸鈉溶液的流速來確保所有的Br素都被*淬滅，同時，可以通過顏色變化來判斷反應情況。

通過觀察，正常情況下隻有少量的Br素會(hui) 到達第二個(ge) 模塊（圖3）。

參數優(you) 化

作者使用G3反應器對反應參數進行了優(you) 化。通過對溫度、反應停留時間、壓力、Br素當量的優(you) 化，在65 ℃條件下，停留時間22 s，Br素當量1.1 eq，獲得了88%的轉化率（表1，entry 9），大產(chan) 能達到4.1kg/h，時空收率為(wei) 82 kg L-1 h-1。

                                       圖4：條件優(you) 化結果

結果與(yu) 討論

01

研究者將之前開發的高度強化的光化學苄基溴化工藝成功的從(cong) 實驗室規模轉移到中試規模（> 4 kg/h的產(chan) 能）。

編者語：實際上更經濟的苄位溴代反應是直接使用Br素與(yu) 甲苯(或取代的甲苯)在引發劑或光引發下進行自由基溴代反應。但在常規設備中由於(yu) 較高的蒸氣壓和Br素揮發導致的安全性問題，放大遇到瓶頸。如果選用康寧微通道反應器作為(wei) 反應設備，因為(wei) 米兰体育(中文)官网的玻璃材質和*心形反應通道設計使光化學合成能夠在分布非常均勻的光下溫和的進行，反應會(hui) 更高效、反應過程更可控。而且直接Br素參與(yu) 的工藝進行放大更符合原子經濟學，非常值得業(ye) 內(nei) 人士對其流動光化學工藝放大進行研究。

02

研究者對停留時間、溫度、Br素當量、壓力等反應參數進行了考察，在65 ℃條件下，停留時間22 s，Br素當量1.1 eq，2,6-二氯苄基溴的分析收率為(wei) 88 ％，產(chan) 能4.1 kg/h，時空收率為(wei) 82 kg  L-1 h-1。

編者語：由於(yu) C. Oliver Kappe博士隻有1個(ge) G3光化學模塊可用。為(wei) 了保證足夠的停留時間，反應液流速必須降400 mL/min以下，導致反應傳(chuan) 質傳(chuan) 熱效率發生改變。因此，該放大過程嚴(yan) 格意義(yi) 上並沒有直接使用智能放大策略，（根據無縫放大策略該實驗應該使用5個(ge) G3的反應模塊。）導致了次優(you) 的傳(chuan) 質和傳(chuan) 熱。所以小試和中試時空收率進行比較，Lab 反應器的時空收率要高於(yu) G3反應器。如果沒有設備的限製該實驗結果數據會(hui) 更高！但即使如此，82 kg L-1 h-1的時空收率已經是突破性的進展！也就是說該工藝放大的具有巨大的潛力。

圖5.（b） 米兰体育(中文)官网提供的智能化放大方案。

03

該研究工作是非常有代表性的流動光化學的的工藝放大案例。它展現了在製藥及精細化工領域中廣泛實施大規模流動光化學反應的應用前景。

康寧光化學反應器

康寧高通量微通道光化學反應器（Advanced-Flow® Photo Reactor），擁有透光率高、耐高溫、耐高壓、光強度大、光源純淨，控溫準、無放大效應等特點，在光化學反應中有*的技術優(you) 勢和廣泛的應用前景。

此外，康寧光化學反應器可以與(yu) 在線NMR結合，對反應工藝參數進行快速篩選，有效地提升新分子的探索和工藝優(you) 化的過程。