解決反應中的固體，可放大的端到端三步反應全合成！

一、初步連續流工藝研究

圖3. 3步連續合成流程圖

研究者嚐試了3步連續合成Modafinil 。該工藝係統在不到6分鍾內(nei) 獲得標準劑量Modafinil （100毫克）。可運行1.5小時以上，產(chan) 能為(wei) 23克/天。經過研究3步串聯基本反應條件和關(guan) 鍵點如下：

• 第一步：為(wei) 了避免硫代硫酸鈉與(yu) 步驟二中甲酸反應堵塞通道，使用略微過量的2-氯乙酰胺。

• 第二步：反應需保持中間產(chan) 物6（熔點為(wei) 110℃）為(wei) 液體(ti) 狀態，實驗選擇115℃為(wei) 反應溫度。反應結束後，向反應液加入甲基丙酮（簡稱MEK）作為(wei) 溶劑溶解反應物避免管道堵塞。在此步驟中隨著反應時間變長選擇性降低。

• 第三步：在20℃使用鎢酸鈉作為(wei) 催化劑（4 mol%），加入苯基膦酸作為(wei) 穩定劑，背壓7巴，反應時間大大縮短。

【編者】作者利用自製微反應器可以做一些連續流反應的初步研究。為(wei) 了進行更好的工藝條件優(you) 化和得到可放大的連續流工藝條件，作者使用康寧Lab反應器進行了實驗。米兰体育(中文)官网可以實現從(cong) 實驗室工藝到大生產(chan) 的無縫放大，有利於(yu) 迅速實現工業(ye) 化生產(chan) 。

二、康寧Lab Reactor 三步連續合成Modafinil

利用康寧Lab反應器，研究者將第一步和第二步的停留時間減少到1分鍾。在第二步反應溫度調整到150°C，相較於(yu) 自製微反應器，轉化率從(cong) 78%升高到97%，選擇性也從(cong) 86%增加到88%，純度99%。

采用高溫進料方式，可以解決(jue) 反應過程中的固體(ti) 析出的難題。米兰体育(中文)官网可以精確控製反應條件，如物料比和溫度，從(cong) 基本上減少副產(chan) 物的生成。

圖4. 康寧Lab Reactor連續流工藝流程圖

最終三步合成工藝：

1. 第一步：將2-氯乙酰胺和硫代硫酸鈉溶液注入康寧Lab Reactor第一個(ge) 模塊，停留時間為(wei) 1分鍾。反應液與(yu) 二苯甲醇甲酸溶液在第二單元模塊混合，反應物流經第三單元模塊保持溫度150℃，停留時間為(wei) 1 分鍾。

2. 第二步：第一步輸出溶液連接到Y型混合器與(yu) 甲基丙酮混合。輸出溶液進入第四個(ge) Lab Reactor模塊。泵入鎢酸鈉（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5當量的15%過氧化氫溶液，反應溫度20℃，停留時間1.25分鍾。Zaiput背壓閥背壓7巴。

3. 冰浴收集粗品，攪拌後通過飽和碳酸鈉水溶液來溶解羧酸副產(chan) 物，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗固體(ti) ，去除剩餘(yu) 的中間體(ti) 6，通過HPLC-DAD分析。獲得77%的總收率，純度>99 %，符合USP要求。

同時，研究者在選用溶劑的時候考慮了毒性問題，選擇的都是符合FDA要求的低毒性溶劑。還從(cong) 經濟可行性考慮測算了成本，最後測算結果每片Modafinil 的成本為(wei) 0.03歐元（每片100毫克）。較Maurya合成法成本7.30歐元相比降低了200多倍。