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著名藥企新成果：抗腫瘤藥連續合成、分離和分析！

更新時間：2022-05-19      點擊次數：2016

 

 

背景介紹

近期，阿斯利康公司藥物研發部門的Eleonora等人對抗腫瘤藥AZD4635的合成工藝進行了優化，通過引入連續流氧化以及在線氣液分離和在線監控技術，完成了該原料藥的合成。

 

連續流技術的引入，將工藝從(cong) 傳(chuan) 統的5步反應縮短為(wei) 3步，總收率提高了4個(ge) 百分點。


其中亮點多多，請隨小編一起了解一下他們(men) 的研究細節吧！

 

現有的工藝合成AZD4635需要5步反應，雖然實現了6.5kgAPI的合成，但是該工藝步驟繁瑣，且需要使用Pd、Ir等貴金屬催化劑。

 

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圖1. 3步合成新工藝與(yu) 現有5步合成工藝對比

 

新工藝隻需三步即可得到最終產(chan) 物。且使用價(jia) 廉物美的氧氣作為(wei) 氧化劑，大大節省了原材料成本。

 

氧氣是一類十分清潔的氧化劑，廉價(jia) 易得，且反應不產(chan) 生副產(chan) 物。

 

然而，氧氣也是一類助燃劑，在間歇釜條件下，極易因為(wei) 靜電或者局部過溫，發生燃燒甚至爆炸等事故。所以化工行業(ye) 有“寧做十個(ge) 還原，不做一個(ge) 氧化”的說法。


連續流技術的應用，可以通過技術手段及時消除靜電並精確控製溫度，從(cong) 而極大降低反應失控風險。

具體(ti) 研究內(nei) 容

一、反應條件初步探索

 

作者先使用間歇釜對反應的溶劑、催化劑和堿等條件進行了探索。最終DMSO被選作溶劑，Cu(OAc)2被選作催化劑，進行後續研究。


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表1. 釜式反應條件測試實驗

 

二、連續流裝置搭建


連續流工藝流程圖如下圖所示，原料（化合物3）溶解在DMSO中，加入5 mol%Cu(OAc)2作催化劑，以3ml/min的流速泵入連續流反應器（長度90mm，內(nei) 徑9.5ml，持液體(ti) 積3ml）。


反應物氧氣通過質量流量計後，以約20ml/min的流速進入反應器，在120℃左右的溫度下反應，物料經背壓閥（壓力設定35bar）流出後，經過Zaiput分離器完成氣液分離，液體(ti) 物料流過原位紅外流通池後，進入收集罐。


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表2. 連續流工藝條件優(you) 化

 

作者在反應出口設置了Zaiput分離器，將未反應的氧氣與(yu) 原料進行在線分離，並以1L/min的流速的氮氣對剩餘(yu) 氧氣進行稀釋（使尾氣中氧氣的含量在2%以下），確保尾氣的安全。

 

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【編者】Zaiput分離器，主要原理為(wei) 兩(liang) 相不互溶的流體(ti) 在多孔分離膜的表麵張力差不同。本實驗中氧氣和反應後有機混合溶液形成兩(liang) 相不相容的混合流體(ti) ，通過Zaiput將氧氣分離出來。這樣可以減少由於(yu) 流通池中的氧氣氣泡而產(chan) 生的背景噪聲，提高在線原位紅外測試結果的穩定性和準確性。


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紅外光譜圖中，化合物3和4分別在1689cm-1和1675 cm-1，1693 cm-1有不同的吸收峰，所以反應過程中可以用原位紅外光譜（Mettle-Toledo React IR 15）進行在線分析，對反應過程進行在線監控。

 

三、連續流工藝優(you) 化


在連續流裝置上，作者對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數進行了快速優(you) 化，並通過紅外和HPLC等對反應過程進行檢測。


最後選擇20倍體(ti) 積的DMSO作溶劑， Cu(OAc)2用量5mol%，原料流速3ml/min，氧氣流速20ml/min（約3當量），在120℃條件下，連續反應，表觀停留時間約52s，獲得了85%分離收率。

 

作者用70g化合物3為(wei) 原料，連續運行約7小時，未發生任何固體(ti) 堵塞。所收集的反應混合液加入等體(ti) 積的水析出固體(ti) ，漿液過濾後幹燥後獲得黃色固體(ti) 化合物4（分離收率85%）。化合物4經過縮合反應後，獲得原料藥AZD4635.

 

研究結果

  • 通過使用連續流反應器進行連續氧化，縮短了AZD4635的合成路線，總收率提高4個(ge) 百分點；

  • 使用連續流反應器對反應溫度、物料濃度、催化劑用量以及氧氣的摩爾當量等參數進行了優(you) 化，最終獲得了*優(you) 的反應條件；

  • 三步反應全連續，在線分離和檢測，極大地提高了過程效率；

  • 連續氧化反應工藝以70g化合物3為(wei) 原料，連續反應7小時，未發生堵塞，並最終以85%的分離收率獲得目標化合物4；

  • 解決(jue) 了傳(chuan) 統間歇釜工藝的安全性問題，工藝簡單、原子經濟性好，綠色環保。

 

參考文獻：

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1048−1053

 

編者語

 

該工藝是典型的氣液非均相反應，這一類反應在微通道反應器上，尤其是康寧微通道反應器上，具有很高的可行性。由於(yu) 米兰体育(中文)官网可以實現從(cong) 實驗室到生產(chan) 的無縫放大，可以快速實現該類工藝的規模化生產(chan) 。

 

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