微反應、固定床、釜式反應器雜化，實現硝化、加氫、環化、還原全連續

圖2.  Afizagabar(S44819)合成路線

INT15的合成過程：原料STM1先硝化後得到中間體(ti) 11，中間體(ti) 11經過Dakin−West反應、還原得到中間體(ti) 13，中間體(ti) 13關(guan) 環、再經過還原得到關(guan) 鍵中間體(ti) INT15。

本文主要介紹INT15的多步串聯合成研究過程。

一. 硝化工藝過程研究

1. 釜式硝化工藝研究

• 合成INT15的第一步硝化，釜式工藝是以硝酸-硫酸混酸為(wei) 硝化劑，反應時間50−90分鍾。但當溫度升高，會(hui) 生成危險的二硝基衍生物而安全風險大。

• 硝化反應放熱量大，步驟本身的反應熱存在安全風險。而且後續步驟的反應熱也存在安全風險。從(cong) DSC數據可知(圖3)，中間體(ti) 11和中間體(ti) 12的分解能量非常的高， (ΔHINT11 = −745 J/g, onset: 205 °C; ΔHINT12 = −1394 J/g, onset: 187 °C)，如果發生分解那麽(me) 後果將會(hui) 變得非常嚴(yan) 重。

圖3. 中間體(ti) 11和中間體(ti) 12的DSC譜圖

2. 微反應連續硝化工藝研究

作者對傳(chuan) 統的硝化工藝進行了重新設計，使用微反應器代替間歇釜來實現硝化過程。

圖4.連續流硝化反應

作者選用硝酸（HNO3）和冰醋酸（AcOH）作為(wei) 硝化劑，對連續反應條件做了優(you) 化。通過實驗得到硝化步驟的操作參數範圍為(wei) ：溫度為(wei) 35~45℃，停留時間30S，流速範圍為(wei) 1-6mL/min，反應轉化率接近100%。

該連續流工藝與(yu) 傳(chuan) 統釜式工藝相比：

• 連續流微反應反應時間大大縮短（由釜式50−90分鍾縮短到30秒）；

• 連續流無低溫操作，節省能耗（微反應可以在35~45℃下進行，釜式在-65°C下進行）；

• 反應可控性好，易於(yu) 放大；

• 消除了二硝的產(chan) 生，生產(chan) 的安全性大大提升。

二. 固定床加氫過程研究

圖5. 氫化步驟反應方程式

針對INT12加氫的過程，作者采用了固定床工藝。作者選用Pd/Al2O3做為(wei) 催化劑，在固定化床式加氫反應器中進行反應，通過加入HCL將INT13分批成鹽的方式解決(jue) 其不穩定的問題。並且，作者打通了微反應器硝化和固定床反應器氫化的兩(liang) 步連續過程。

同時，為(wei) 了減少單元操作和溶劑置換工序，作者對氫化、關(guan) 環以及還原步驟的溶劑進行了優(you) 化。

表1.不同溶劑對氫化和環化反應的影響

研究發現，使用四氫呋喃/二氯甲烷/乙腈體(ti) 係不僅(jin) 有很高的氫化以及環化的轉化率，而且可以將硝化、氫化、環合以及還原工序串聯，實現連續化生產(chan) 。

多步反應全連續，溶劑的選擇往往是成敗的關(guan) 鍵。

三. 多步串聯合成中間體(ti) INT15

圖6. 連續串聯合成中間體(ti) INT5工藝流程圖

作者選用微通道反應器、固定化床加氫反應器、釜式反應器雜化的方式，經過溶劑篩選、工藝條件優(you) 化，將硝化、氫化、環化、還原反應步驟串聯，中間不經過分離，實現了多步反應的全連續（圖6）。多步全連續工藝不僅(jin) 可以減少操作步驟，而且生產(chan) 效率大幅度提高。串聯後，實驗室規模穩定運行5小時，並以11.95g/h的通量得到97.1%純度的INT15。