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芳基重氮酯毒性大、易爆炸?看微通道反應器如何安全保駕護航

更新時間:2022-08-24      點擊次數:2090

                        連續流光化學反應器在芳基重氮酯參與(yu) 的環丙烷化反應中的應用


研究背景

 

芳基重氮酯在有機合成領域中應用廣泛,特別是與(yu) 雜環進行環丙烷化反應,能夠得到重要的藥物中間體(ti) (圖1)。芳基重氮酯在學術研究中也具有很高的價(jia) 值,但由於(yu) 其毒性和爆炸性,在工業(ye) 化中的應用受限。

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圖1. 衍生自環丙烷化雜環的醫藥中間體(ti) 和藥物

 

化學工藝的發展受安全性、工藝穩定性、成本環境等因素驅動。

 

連續流微通道反應器可以有效解決(jue) 芳基重氮酯在工業(ye) 應用中的安全性問題。它的明顯優(you) 勢包括,

  • 其更大的比表麵積,能夠提供更好的傳(chuan) 質換熱效果;

  • 持液體(ti) 積大大減少,能夠有效降低重氮化合物爆炸產(chan) 生的危害性;

  • 在背壓條件下可便捷的處理重氮類化合物參與(yu) 的析氣反應。

 

可見光作為(wei) 一種清潔、無汙染的能源在成本、原子效率和可持續性等方麵於(yu) 連續流反應器相結合。可用於(yu) 在環境條件下為(wei) 化學反應提供動力。連續流光化學反應器可解決(jue) 由於(yu) 透射光與(yu) 路徑長度的對數相關(guan) 性(比爾-蘭(lan) 伯特定律)導致光化學間歇反應的放大效應問題。

 

近期,德國雷根斯堡大學Joshua P. Barham教授等人在前人研究的基礎上,通過使用康寧連續流光化學反應器AFR-Lab Photo,對芳基重氮酯與(yu) 雜環的反應進行了深入研究(圖2,圖3),該文章發表在Green Chemistry上。

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研究過程

一.釜式工藝條件探討與(yu) 光催化確認

作者首先在釜式條件的基礎上對反應溫度、停留時間、光強度、反應濃度、溶劑等條件進行了考察(表1)。研究中,作者發現碳酸二甲酯(DMC)能夠有效提升反應的選擇性和收率,且避免使用毒性大、易揮發、對環境有害等缺點的二氯乙烷(DCE)。

 

此外,作者通過對照實驗,驗證了該反應隻有在光催化條件下才能夠發生反應。

 

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圖2. A:釜式條件下進行的可見光參與(yu) 的光化學環丙烷化;B:續流條件下不飽和碳進行的光化學環丙烷化;C:連續流條件下雜環的光化學環丙烷化

 

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圖3. 光化學反應器實驗裝置的整體(ti) 布局

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表1. 初始單因素篩選實驗

 

二. DoE工藝條件設計

接著,作者利用DoE實驗方法對光強、反應底物當量、反應停留時間等因素進行了考察,為(wei) 了研究單因子的顯著(α=0.05)效應以及多因子相互作用對反應的可能存在,采用了“兩(liang) 水平全因子”設計,設計包括了8個(ge) 實驗和幾個(ge) 驗證誤差的中心點。

 

三. 工藝條件篩選

得益於(yu) 連續流反應器快速篩選的能力,僅(jin) 用了兩(liang) 個(ge) 下午的時間就完成了全部DoE條件的篩選(圖4)。

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圖4. 針對反應轉化率、收率、選擇性、產(chan) 能的DoE條件篩選

 

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表2. DoE模型結果確認

 

從(cong) DoE的結果分析可以看出,四種應變量都不受多因子相互作用的影響。轉化率僅(jin) 受兩(liang) 個(ge) 因素的影響,總流速和光強。正如預期的那樣,流速越大,停留時間越短,則轉化率下降;而光強越強,則轉化率更高。作者進而以反應選擇性為(wei) *高優(you) 先級,選擇*佳實驗條件,進行了模型結果的確認(表2)。

 

四. *佳工藝條件下克級放大

隨後,作者在此實驗基礎上對反應液濃度進行了提高,對比了釜式和連續流條件下的*佳結果,並進行了克級的放大,產(chan) 能由原來的0.61 g/h提升至1.34 g/h,運行了7.4 h獲得了9.9 g的產(chan) 物(圖5),由圖中可以明顯看出,連續流與(yu) 釜式相比,效率大幅度提高,由於(yu) 連續流反應器持液體(ti) 積更小,相比釜式而言安全風險更低。

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圖5. 釜式反應與(yu) 連續流反應的結果對比

 

五. 底物拓展性研究

最後,作者以該模板反應為(wei) 基礎對不同底物進行了反應適用性擴展,其對大部分底物均有良好的反應轉化率和選擇性。此連續流光化學催化方法每小時能成功地提供數百毫克的產(chan) 物,作為(wei) 高度官能團化的中間體(ti) ,可以用於(yu) 進一步的合成。

 

總結

 

  • 研究者報告了一種光催化連續流方法,以雜化化合物和芳基重氮化合物為(wei) 原料,高選擇性、高轉化率的製備環丙烷類化合物;

  • 重氮化合物的爆炸性及其在反應中氮氣釋放有關(guan) 的危害性可以通過微通道模塊的背壓和較小的持液體(ti) 積來安全控製;

  • 反應器係統的穩健性允許通過DoE快速篩選反應條件,並確定了對反應選擇性和產(chan) 率提高的關(guan) 鍵因素;

  • 該反應適用各種雜環化合物和芳基重氮酯的反應,使用碳酸二甲酯作為(wei) 一種無毒、可生物降解的綠色溶劑可以容易地將反應放大到克/小時的產(chan) 能。

參考文獻:Green Chem., 2021,23, 6366-6372