針對100克及以上規模的合成，團隊啟動了流動化學的工藝研究，其主要目標是保持反應體(ti) 積盡可能小，精確控製反應條件，並避免在任何時間內(nei) 反應混合物中危險且不穩定中間體(ti) 的積累。
1. 間歇式工藝的連續流技術評估
將氨基醛2a轉化為(wei) 疊氮化物4a，間歇式工藝采用了在酸性條件下使用亞(ya) 硝酸鈉的重氮化方案，然後在0°C下添加NaN3,。該反應通常在C2HF3O2（TFA）作為(wei) 酸性介質和溶劑的存在下進行，可以獲得高收率的結果，並常規用於(yu) 小規模合成。
【但含有疊氮化物4a的反應混合物形成的懸濁液明顯不適合流動化學篩選。而當該反應在水和鹽酸的混合物中進行時，觀察到明顯較低的產(chan) 率和大量副產(chan) 物的形成。考慮到下一步反應，疊氮化合物4與(yu) 氨基呱啶化合物6在Cu(I)催化的熱環化反應仍然麵臨(lin) 不適合連續流工藝的固體(ti) 溶解問題。】
研究團隊首先需要找到合適的反應溶劑和試劑，對這兩(liang) 步反應來說，合適的溶劑既要溶解所有的物料，又要保持高的轉化率。其次，作為(wei) 另一個(ge) 重點考慮的事項，需要避免疊氮化合物中間體(ti) 4的分離。
2. 疊氮化合物4a生成的連續流工藝開發
1）溶劑的選擇
研究者首先用亞(ya) 硝酸叔丁酯和三甲基疊氮矽烷來代替無機物亞(ya) 硝酸鈉和NaN3,，但僅(jin) 得到了20%的轉化率。
接著，研究者發現利用二氯乙烷和水的兩(liang) 相混合溶劑與(yu) C2HF3O2組合，可以將反應體(ti) 係中的物質*溶解，並得到了很高的轉化率。
而其它酸的應用，如乙酸、鹽酸、硫酸和四氟硼酸等，仍會(hui) 造成沉澱的生成或者反應的轉化率降低。
2）工藝條件篩選
對該反應仔細的研究揭示，需當亞(ya) 硝酸鈉*消耗後再向反應混合物中添加NaN3,，如果過早加入NaN3,，它將立即被第一反應步驟中剩餘(yu) 的未反應的亞(ya) 硝酸鈉所消耗。
圖3. 疊氮化合物4a的連續流工藝流程
【Entry 3的實驗條件連續穩定運行60分鍾，可產(chan) 中間體(ti) 16g/h可滿足下遊實驗的需要。】
3. 2H-吲唑5a連續流工藝開發
在完成重氮化及疊氮取代的連續流工藝開發之後，研究團隊繼續研究銅催化環化的連續流工藝。
1）間歇式工藝缺陷
間歇式反應中，10% mol的氧化亞(ya) 銅在體(ti) 係中懸浮性差，不適合用於(yu) 連續流工藝。
對於(yu) 流動反應而言，80°C下反應90分鍾的時間太長，會(hui) 導致不可接受的低生產(chan) 率。
這種環化反應的收率通常合理的範圍在70−80%，研究團隊使用LC-MS鑒定了兩(liang) 種主要副產(chan) 物氨基亞(ya) 胺8a和氨基醛2a。
圖4. 2H-吲唑 5a反應路徑及副產(chan) 物確認
2）對銅催化劑和配體(ti) 的篩選
研究者發現，在1當量TMEDA存在下，0.1當量的碘化銅可溶於(yu) 二氯乙烷中。經反應篩選後，研究者確定了流動條件下環化的合適參數。
含有0.1當量碘化銅（I）和1當量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分鍾的停留時間內(nei) ，*轉化為(wei) 吲唑5a。使用LC-MS分析反應混合物表明，疊氮化物4a被*消耗，得到產(chan) 物5a、氨基醛2a和亞(ya) 胺8a，其比例分別為(wei) 91.5%、3.4%和5.1%，與(yu) 之前使用的間歇式工藝相比，有了顯著的改進。
3）停留時間及銅盤管催化
為(wei) 了縮短停留時間和提高生產(chan) 率，研究者在尋求用更具反應性的催化劑代替碘化銅（I）和TMEDA過程中發現，內(nei) 徑為(wei) 1mm的銅線圈也有效地催化了該環化反應。推斷在銅線圈的內(nei) 表麵上形成了少量的氧化銅（I），起到有效催化該反應的作用。
圖5. 銅盤管反應器催化反應
作為(wei) 概念證明，製備了0.32M的4a溶液，該溶液已與(yu) 1.2當量的胺6在甲苯中混合，並在120°C下泵送通過銅盤管，停留時間為(wei) 20分鍾。使用色譜法進行處理和純化後，分離出5.6g吲唑5a，產(chan) 率為(wei) 85%，純度為(wei) 98%（圖5）。
4. 重氮-疊氮-環合三步全連續合成2H-吲唑類化合物
圖6. 2H-吲唑 5b的連續流工藝結果
利用上述研究結果，研究者同樣進行了類似物5b的連續流工藝開發。與(yu) 最初使用的間歇合成相比，新的替代連續工藝不僅(jin) 避免了危險疊氮化物4a和4b的分離，而且為(wei) 疊氮化物形成和熱環化這兩(liang) 個(ge) 關(guan) 鍵步驟提供了更高的純度和產(chan) 率。
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