【輝瑞案例】如何解決Suzuki−Miyaura放大難題？

背景介紹

美國輝瑞公司全球研發部化學研究與(yu) 開發部的研究人員在合成具有潛在活性的候選藥物CRA-680(1)時，需要采用Suzuki−Miyaura偶聯反應。

圖1. GMP階段合成的CRA-680及明顯雜質

實驗研究中發現，反應快速加熱至70℃始終能得到>90%的產(chan) 品，總雜質為(wei) 6 ~ 10%，實驗室中分離收率為(wei) 80%，產(chan) 品純度優(you) 良。

隨後研究人員將規模放大至一公斤，實驗結果發現多種雜質水平明顯升高，產(chan) 品分離收率降低至56%。副產(chan) 物5達到18.7%，去碘雜質6達到9.4%，還有少量其他雜質，包括吲哚二聚體(ti) 7、異喹啉二聚體(ti) 8和異喹啉硼酸9，其含量為(wei) 1 ~ 2%。

研究內(nei) 容

針對上述釜式實驗結果，研究人員確認是放大導致了反應結果變差，主要有以下兩(liang) 個(ge) 原因：

• 反應釜攪拌率和溫度升溫斜坡已經達到了生產(chan) 設施的上限，加熱升溫時長（30分鍾）比理想的反應加熱時間（15分鍾）長；

• 非均相反應物混合不充分。

從(cong) 釜式放大反應中發現的問題，促使研究人員開始對該反應進行更深入的研究。

研究發現如果能滿足即時混合和加熱的要求，就能在產(chan) 能放大後獲得更好的收率。因此研究人員把連續流工藝作為(wei) 一個(ge) 有效的解決(jue) 方案。

研究人員設計了如下方案：

圖2.連續流方案設計

該反應在連續流設備上表現良好。通過檢測，原位產(chan) 品收率為(wei) 91%，分離收率為(wei) 80%。

表1. 連續流工藝和釜式工藝結果對比

• 在流動反應中觀察到的副產(chan) 品5為(wei) 3.0%，而在批量過程中則為(wei) 18.7%；

• 脫碘雜質6的檢測率為(wei) 2.6%，而之前為(wei) 9.4%；

• 雜質7和8的檢出率小於(yu) 0.5%；

• 產(chan) 品（1.4公斤）以80%的產(chan) 率分離出來，純度很高。

值得注意的是，在釜式條件下的第一次放大試驗中觀察到的兩(liang) 個(ge) 最大的雜質被大大減少。

研究小結

1. 研究人員成功地開發了一種連續流工藝，以解決(jue) Suzuki-Miyaura偶聯反應放大中的雜質問題；

2. 連續流快速加熱和良好的混合是該反應成功的關(guan) 鍵；

3. 連續流工藝明顯優(you) 於(yu) 釜式工藝，該反應成功地在1.6 kg的規模上進行，產(chan) 量從(cong) 56%增加到80%；

4. 與(yu) 麵臨(lin) 產(chan) 量規模放大挑戰的釜式工藝不同，連續流工藝可以滿足更大的生產(chan) 需求。
   

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參考文獻：Organic Process Research & Development 2022 26(12), 3283-3289