【名家案例】來觀摩GABA合成中雙氧水的在線使用

1．研究背景

3-位取代的γ-氨基丁酸衍生物（GABA）具有顯著的藥物相關(guan) 性，例如抗痙攣藥物巴氯芬，抗焦慮藥物菲尼布特等。這類手性GABA類似物的手性中心引入通常涉及催化對映選擇性共軛加成，可以使用廉價(jia) 且容易獲得的非手性組分更直接地獲得手性關(guan) 鍵中間體(ti) 。

硝基甲烷與(yu) α,β-不飽和醛的不對稱Michael加成使用γ-硝基醛作為(wei) 關(guan) 鍵手性前體(ti) ，隨後進行氧化和還原兩(liang) 步反應轉化為(wei) 所需的GABA類似物（圖1）。

圖1：GABA的合成

歐洲連續流名家C.Oliver Kappe教授團隊，通過固載手性催化劑的方法，以及雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸，再原位氧化的實驗方案，開發兩(liang) 步疊縮的連續流工藝來製備光學活性的γ-硝基丁酸 - GABA類似物菲尼布特和巴氯芬的關(guan) 鍵中間體(ti) 。

2．研究過程

2.1 邁克加成-連續工藝開發

選擇聚苯乙烯負載的順-4-羥基二苯基吡咯TBS醚作為(wei) 催化劑，將催化劑1置於(yu) Omnifit玻璃柱中，使用反式肉桂醛-硝基甲烷偶聯物加成作為(wei) 模型反應，考察不同反應條件的影響。

優(you) 化的結果為(wei) ：在100μL.min⁻¹（14 min停留時間）的流速，65°C溫度條件下，將硝基甲烷降至5當量，可達到100%的轉化率和97%ee，無副產(chan) 物形成。

圖2. GABA流動合成示意圖

在最佳的實驗條件下，拓展三個(ge) 不同的底物，並連續運行了2.5h，每個(ge) 反應都獲得了高收率（高達95%）和優(you) 異的ee（高達97%）。

並且在克級規模（分別為(wei) 6.29、6.87和7.22g）上獲得了手性γ-硝基醛，且無需色譜純化。大規模合成提供了≥2.52g.h⁻¹的生產(chan) 率，整個(ge) 實驗的累積周轉數（TON）為(wei) 158。

2.2 氧化反應-連續工藝開發

對於(yu) 氧化過程，作者采用雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸，並原位氧化的實驗方案。

圖3. 氧化反應條件優(you) 化

實驗中獲得的最佳反應條件為(wei) ：醋酸5eq，背壓5bar，反應溫度100℃，在5mL持液體(ti) 積的盤管中停留時間15min，最終得到100%的轉化率和100%的選擇性。

在製備規模氧化反應中，最佳條件被證明適用於(yu) 所有三種手性醛，並且在簡單蒸發後以優(you) 異的產(chan) 率和產(chan) 量獲得所需的γ-硝基丁酸。

2.3 疊縮工藝開發

作者將兩(liang) 步連續流工藝中的最佳反應條件進行串聯疊縮：

1. 硝基甲烷和肉桂醛衍生物的有機催化不對稱Michael加成在無溶劑條件下進行，反應物通過填充有催化劑的加熱塔；

2. 相對於(yu) 物料醛的流速，H₂O₂以1當量、甲酸以5當量分別單獨進料，實現過氧甲酸的在線合成和原位消耗；

3. 離開催化劑塔的反應混合物與(yu) 合並的甲酸/H₂O₂混合，通過加熱的反應盤管，在盤管中同時發生過氧甲酸的生成和醛的氧化。

圖4. 兩(liang) 步連續工藝

該疊縮反應工藝在三種底物的反應中，分別穩定運行1小時後，獲得較高產(chan) 率，且目標γ-硝基丁酸（≥96%）有優(you) 異的ee（≥97%）。

3. 研究總結

1. 作者開發了γ-硝基丁酸衍生物的兩(liang) 步連續流疊縮工藝，獲得了高的收率和選擇性；

2. 雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸並原位消耗，提高了反應的安全性；

3. 通過固載催化劑的應用，減少了反應溶劑的使用，工藝綠色環保；

4. 本方法具有一定的通用性，可實現多種化合物的合成和放大。

參考文獻：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126