一文讀懂新案例丨通過連續流裝置優化合成埃索美拉唑

Cotton等人開發的鈦/手性酒石酸鹽催化體(ti) 係因催化劑易得，在規模化生產(chan) 中得到了廣泛應用（下圖B）。

然而，盡管釜式反應總體(ti) 上取得了一些成果，但在提高反應效率和解決(jue) 可能的安全問題方麵仍有進一步優(you) 化的空間。

連續流工藝研究

近期，大連理工大學孟慶偉(wei) 教授團隊開發了一種不對稱亞(ya) 碸氧化法製備埃索美拉唑的連續流工藝（下圖C）。

在工藝開發過程中，作者對連續流反應裝置進行了不斷的優(you) 化。

圖2. 幾種連續流裝置反應結果的比較

• 首先，作者使用一個(ge) 玻璃珠填充的預混合器連接20m的PFA管線，用於(yu) 將氧化反應的溫度維持在較低的溫度，隨後使用康寧LRS反應器在24℃下進行反應，在80 min的反應停留時間內(nei) 獲得了41%的收率和96%的ee值（圖2A）。

• 由2A結果作者推測兩(liang) 種物料在低溫環境下在PFA管內(nei) 混合效果不佳，為(wei) 此，將預混合器和PFA管線替換為(wei) 與(yu) 反應模塊相同的康寧LRS反應器，以提供更好的混合效果，反應停留時間縮短至40 min，反應收率提升至94%，ee值97%（圖2B）。

• 為(wei) 了使反應更有效地進行，提高生產(chan) 效率，作者進一步優(you) 化了反應裝置，根據釜式反應條件，去除低溫模塊，加入預混器，將反應溫度提高到35 ℃，反應停留時間顯著縮短至5.4min，產(chan) 率達到60%，ee達到96%（圖2C）。然而，反應時間的明顯縮短導致了反應收率的降低，推測在短時間內(nei) 兩(liang) 股均相的物料難以混合均勻，

• 因此，作者將氮氣作為(wei) 非反應性物質引入有機反應相，以增強反應混合效果。實驗結果表明，氣體(ti) 的加入確實加速了反應過程，最終達到98%的收率和98%的ee值，停留時間僅(jin) 為(wei) 48s（圖2D）。

• 流速：液體(ti) 流速為(wei) 0.5 mL/min，氣體(ti) 流速為(wei) 5 mL/min為(wei) 最佳氣液流速條件，可獲得98 %的收率和98 %的ee值，停留時間僅(jin) 為(wei) 0.81 min。

表1. 氣液流速對連續流動反應的影響

• 催化劑當量：催化劑的最佳當量為(wei) 0.3當量，氧化劑的最佳當量為(wei) 1當量。

圖3. (A)連續流中催化劑當量對產(chan) 物收率和ee值的影響

       (B)連續流中氧化劑當量對產(chan) 物收率和ee值的影響

• 反應溫度、反應壓力、體(ti) 係濃度篩選。

  

  

  

   

  確定了最佳反應溫度為(wei) 35℃（圖4），最佳反應壓力為(wei) 1bar（圖5），最佳體(ti) 係濃度為(wei) 0.2g/mL（圖6）。

   

  

   

  表2. 溶劑對連續流反應的影響

   

   

  

   

  為(wei) 了驗證該工藝的穩定性，作者通過每30s收集一次反應溶液，監測該連續流工藝的產(chan) 品質量（圖7）。

   

  

  圖7. 連續流氧化反應中產(chan) 品質量穩定性

   

  結果顯示：在1 min後，產(chan) 品收率和ee值均能穩定在98 %，表明該連續流工藝能夠在製備過程中提供連續一致的質量控製，更適用於(yu) 工業(ye) 化生產(chan) 。

   

  

   

   

  連續反應和間歇反應結果的比較，表明了連續流工藝在各個(ge) 方麵的*性（圖8）

   

  

  圖8. 連續反應與(yu) 間歇反應結果的比較

   

  該連續工藝的應用滿足了手性藥物埃索美拉唑高效、安全製備的需要，同時減少了設備的物理占用和人員調度，適用於(yu) 規模化製備。

   

   

  

   

  為(wei) 了使連續流工藝能夠廣泛應用於(yu) 大規模製備，作者在上述連續流氧化工藝的基礎上增加了萃取和產(chan) 物沉澱的步驟（圖9）。

   

  

  圖9. 埃索美拉唑的連續合

   

  由於(yu) 埃索美拉唑對環境條件敏感且不穩定，為(wei) 了便於(yu) 儲(chu) 存，將其製備為(wei) 鈉鹽形式（圖10）。純化後得到純度為(wei) 99.8%、ee值為(wei) 99.6%的白色固體(ti) 埃索美拉唑鈉。

  

  圖10. 高純度埃索美拉唑鈉的製備

   

  

• 作者開發了一種在連續流微反應器中高效、穩定、安全地合成手性質子泵抑製劑埃索美拉唑的工藝；

• 優(you) 化了反應條件，在35°C下獲得98%的收率和98%的ee值，並將反應停留時間顯著縮短至48s，與(yu) 間歇反應相比反應時間縮短了150倍；

• 實現連續、自動、緩慢的氧化劑添加保持了較小的在線持液量，提高了反應的選擇性，解決(jue) 了大量使用氧化劑的安全問題；

• 連續氧化和萃取設備被應用於(yu) 20克埃索美拉唑的放大製備，從(cong) 而實現穩定的5.6克/小時的生產(chan) 能力；

• 製備過程高效、連續、穩定，體(ti) 現了連續流工藝的*性。最後，將產(chan) 物進行成鹽和純化，得到純度99.8%，ee 值99.6%埃索美拉唑鈉；

•  該連續流係統為(wei) 手性亞(ya) 碸藥物的連續製備提供了有價(jia) 值的信息。