聯係電話 4008121766

當前位置：首頁  >  技術文章  >  【康寧AQL案例】硝基鄰二甲苯的連續流合成

【康寧AQL案例】硝基鄰二甲苯的連續流合成

更新時間：2024-03-12      點擊次數：908

研究背景

硝基鄰二甲苯是廣泛應用於(yu) 醫藥、農(nong) 藥、染料等諸多領域的重要成分和中間體(ti) 。例如，

🔹1,2-二甲基-3-硝基苯（圖1.1）是非甾體(ti) 抗炎藥甲芬那酸（圖1.3）的原料。

🔹1,2-二甲基-4-硝基苯(圖1.2)廣泛用於(yu) 生產(chan) 核黃素(圖1.4)，除草劑二甲戊樂(le) 靈(圖1.5)和心血管藥物托伐普坦(圖1.6)等藥物。

 

1.png

圖1：硝基-鄰二甲苯及其下遊產(chan) 品的結構


硝基鄰二甲苯主要由鄰二甲苯硝化合成。硝化反應作為(wei) 十八類危化反應之一，急需新的研究和生產(chan) 方式的更替。連續流微反應器的高效傳(chuan) 質和換熱的性能，以及在線反應體(ti) 積小的特點，越來越得到行業(ye) 的認可，已經成為(wei) 實現工業(ye) 化硝化反應的有力工具。

由於(yu) 鄰二甲苯含有兩(liang) 個(ge) 供電子基團，極易發生脫硝副反應，使其單硝化產(chan) 物收率難以提高到90%以上。單硝基鄰二甲苯是大宗化工原料，全球年需求量超過10萬(wan) 噸。將產(chan) 量提高幾個(ge) 百分點可以顯著降低生產(chan) 成本，因而，二甲苯硝化的連續流工藝有著重要的意義(yi) 。

 

近期康寧同西華大學共同成立“西華大學-米兰体育(中文)官网技術應用認證實驗室（AQL）"。西華大學引入多台康寧微通道設備，逐漸建成了西南片區全的連續流微反應平台。

在本文中，康寧AQL王周玉教授和宋巧老師團隊通過使用康寧G1-Glass反應器，展示了一種具有高產(chan) 率和高生產(chan) 量的鄰二甲苯硝化工藝，同時還詳細研究了該過程的主要雜質。此外，該方法還應用於(yu) 對二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反應。


1.png

作者通過初步實驗研究了溫度、H2SO4與(yu) HNO3比值、H2SO4濃度和流速等對反應影響較大的參數。

2.png


圖2：用於(yu) 條件優(you) 化的連續流反應器裝置

 

如圖2所示，將H2SO4稀釋至一定濃度並與(yu) HNO3混合，製得混酸。然後將混酸和鄰二甲苯泵入連續反應器(康寧AFR G1-Glass反應器，帶有五個(ge) 標準反應模塊)。將反應溶液收集在容器中。分離有機相，先後用水和鹽水洗滌，然後用氣相色譜法分析樣品。

 

 

 

 

1.png

在不同出口采集樣品，表1顯示，延長停留時間在一定程度上提高了轉化率。然而，反應幾乎是平衡的，因為(wei) 出口III的轉化率與(yu) 出口IV的轉化率非常接近（表1）。

3.png

表1：停留時間對反應的影響

 

為(wei) 了打破平衡並實現高產(chan) 品產(chan) 率，作者增加了一組反應器9(共有10個(ge) 反應模塊)。在第六個(ge) 模塊處將另一股具有不同濃度 H2SO4 和 HNO3的混酸泵入係統（圖5）。

 

 

 


2.png

圖5：工藝連續流反應器設置

 

向連續流係統添加混酸明顯促進了反應（表2），當泵B的初始混酸和泵C的補充混酸為(wei) 70%H2SO4和HNO3/O-xylene = 1.2時，產(chan) 品收率達到94.1%，目標產(chan) 物的產(chan) 能為(wei) 800 g/h（table2，entry3）。

 

 

 

 

 

1.png

表2：加入混合酸對反應的影響

 

作者還進行了混酸初始雙倍流速的比較實驗。結果如表2所示，混酸雙流速直接泵入會(hui) 產(chan) 生更多的硝化產(chan) 物，導致收率和產(chan) 物選擇性顯著降低 （table 2，entry 4）。

 

 

 

 

3.png

作者還詳細研究了該過程的雜質。先分離主要雜質，通過1H NMR和X射線晶體(ti) 結構測定鑒定其結構。結果表明，它們(men) 都是鄰二甲苯的二硝基產(chan) 物（圖6,7-10）。

4.png

 

 

圖6：鄰二甲苯硝化反應中主要雜質的結構

 

與(yu) 這種連續過程不同，間歇反應過程中另一種酚類雜質11達到2%（圖6, 11），嚴(yan) 重影響了產(chan) 品質量。酚類雜質11可能是由雜質7被HNO3氧化產(chan) 生的。為(wei) 了去除它，後處理需要大量的NaOH水溶液，這會(hui) 產(chan) 生大量的廢液。

而在連續流工藝過程中，雜質11減少到約0.1%，這使得省略堿性溶液洗滌步驟並減少了廢水排放。雜質11的急劇減少與(yu) 反應液在G1反應器中反應時間短有關(guan) 。

 

 

 

 

1.png

作者對該連續流過程的應用範圍進行了拓展研究（表3)。

2.png

表3：拓展底物的合成

 

研究結果表明：

  • 對二甲苯轉化為(wei) 2-硝基對二甲苯，收率為(wei) 93.8%（表3，條目2）。

  •  甲苯轉化為(wei) 硝基甲苯，收率為(wei) 96.0%，主要產(chan) 品為(wei) 鄰硝基和對硝基產(chan) 品。與(yu) 鄰二甲苯類似（表3，條目1），甲苯在這些條件下table現出較差的區域選擇性（表3，條目3）。

  • 然而，氯苯硝化的情況發生了很大變化。氯苯不僅(jin) 獲得了97.2%的單硝化收率，而且還獲得了>99%的對選擇性（表3，條目4）。

  • 苯上的輕微吸電子基團環而不是電子供體(ti) 基團可能是非常高選擇性的原因。

 

 

 

 

3.png

 

4.png