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【新案例】連續流光化學 - 苄位氧化新方法

更新時間：2024-03-13      點擊次數：1173

研究背景

苄位氧化反應是有機合成中重要的官能團轉化方法之一，但傳(chuan) 統的苄位氧化反應通常需要高溫和強氧化劑等嚴(yan) 苛條件。

2018年，中科院上海有機所左智偉(wei) 教授課題組，利用鈰催化劑CeCl3和醇共催化劑TCE在室溫和400nm LEDs光照下產(chan) 生了高活性的烷氧自由基，進而活化烷烴的C-H鍵形成烷基自由基，通過自由基途徑最終實現輕質烷烴的高選擇性胺化和烷基化反應。

 

【新案例】光促雙重催化環加成反應

 

作者設想是否能將這一高效的協同催化體(ti) 係應用於(yu) 烷基芳烴C-H鍵的氧化反應，從(cong) 而大幅提高反應效率，縮短反應時間，在連續流反應器中的實現更高的產(chan) 量。

為(wei) 驗證這一設想，左智偉(wei) 教授課題組基於(yu) 康寧低流量微通道反應器，構建了一套適用於(yu) 氣液兩(liang) 相反應的連續流動光反應係統（如圖1所示）。

 

 

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圖1. 流動光反應器裝置圖

 

 

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作者選用Ce(NO3)3•6H2O作為(wei) 鈰源，三氯乙醇2,2,2-Trichloroethanol, TCE）作為(wei) HAT催化劑，乙苯作為(wei) 模板底物，氧氣作為(wei) 氧化劑，利用康寧微通道反應器，在400 nm LEDs光照下對共催化劑和流動參數進行了優(you) 化（實驗結果見table1）。

 

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表1 . 蒽-鈰協同催化乙苯苄位氧化反應條件優(you) 化

 

對共催化劑的篩選結果表明：僅(jin) 靠鈰-醇複合物催化反應，隻能以14%的收率和1.3 mmol/h的產(chan) 量獲得苯乙酮（table1，entry 1），這是因為(wei) 反應催化效率低，原料轉化不完全造成的。

而當加入蒽類化合物作為(wei) 共催化劑後，反應效果都會(hui) 有不同程度的改善。其中，9,10-二溴蒽（DBA）具有非常好的促進效果，能夠將收率提升至92%，進而將產(chan) 量提升至8.4 mmol/h（table 1，entry 2～5）。

 

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氣液兩(liang) 相的流速不僅(jin) 決(jue) 定著乙苯與(yu) 氧氣的摩爾比，也會(hui) 直接影響到反應的停留時間和氣液混合傳(chuan) 質效果，是決(jue) 定反應效果的重要因素。

實驗結果表明:

  • 在保持液體(ti) 和氣體(ti) 的流速比例不變，將兩(liang) 相流速同時翻倍，縮短停留時間至1.8 min，會(hui) 導致原料轉化不完全，隻能獲得63%的收率；

  • 若將兩(liang) 相流速同時降低至原來的一半，延長停留時間至7.2 min，也會(hui) 因為(wei) 過度反應導致收率降低至73%。

  • 此外，若保持液體(ti) 流速不變，僅(jin) 減半氧氣流速（氧氣與(yu) 乙苯的摩爾比變小），小幅延長停留時間至4.3 min，則會(hui) 因為(wei) 氧氣濃度不足導致反應不完全，使得收率降至42%（table 1，entry 6-8）。

  • 另外，對氧氣壓力的考察結果顯示，在保持停留時間不變的情況下，降低氧氣壓力至4 bar，會(hui) 使產(chan) 率降低至80%；而提高氧氣壓力至10 bar，也會(hui) 導致過度氧化的比例增加。

     

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在獲得最佳反應條件後，作者還與(yu) 近期文獻報道的使用廉價(jia) 金屬活化烷烴C-H鍵的光催化體(ti) 係進行了比較。這些光催化體(ti) 係包括：

  • Schelter小組使用的鈰催化體(ti) 係;

  • Noël小組使用的TBADT催化劑;

  • 段春迎小組使用的鐵催化體(ti) 係;

  • 以及Rovis等人使用的銅催化劑體(ti) 係。

結果表明，在同樣的流動化學條件下，以上這些光催化體(ti) 係的催化效率都很有限，產(chan) 率和產(chan) 量比作者發展的DBA/Ce催化體(ti) 係顯著下降（table 1，entry 11～15）

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在確立了最佳的反應條件後，作者進一步研究了該協同催化體(ti) 係的底物普適性（table 2）。

 

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表 2 烷基芳烴的底物拓展

 

研究結果表明：

 對乙基苯類底物對位取代基電子效應影響的考察結果表明，無論苯環上帶有給電子（如甲氧基）還是吸電子取代基（如硼酸酯、乙酰基和酯基等）反應都可以順利進行，並以優(you) 異收率獲得苯乙酮類產(chan) 物。

 該催化氧化體(ti) 係具有很好的化學選擇性，並沒有觀測到苄位C-C鍵斷裂導致的苯甲酸副產(chan) 物。

對於(yu) 苄位苯基取代的二甲苯和環狀的芴，也能在3.6 min的保留時間內(nei) ，分別獲得79%和85%的收率，以及4.2 mmol/h和3.8 mmol/h的產(chan) 量。

 對於(yu) 更加活潑的苯酞，反應則更加迅速，在更高的0.1 M濃度下實現85%的收率，取得7.7 mmol/h的高產(chan) 量。

最後，對於(yu) 烷基側(ce) 鏈遠端取代的（如OTBS、Cl或CN等取代基）底物，反應同樣可以順利進行，以58%～84%的收率和1.9 mmol/h～5.2 mmol/h的產(chan) 量選擇性地獲得苄位氧化的產(chan) 物。

 

 

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為(wei) 了探究這種協同催化體(ti) 係可能的機理，作者首先測定了DBA的UV-Vis吸收光譜和熒光發射光譜，結果顯示DBA可以吸收300～420 nm波長範圍內(nei) 的光子，從(cong) 而躍遷至激發態（[DBA]*）並發射出400 nm～550 nm的熒光（圖2A）。因此，400 nm LEDs光源可以激發DBA躍遷至激發態。

有研究表明，在有氧條件下氧氣能夠有效地淬滅DBA的熒光，產(chan) 生DBA的自由基正離子（[DBA]•+）。而DBA的自由基正離子又有足夠的氧化性（E1/2= 1.45 V 相對於(yu) 乙腈中的SCE[27]，圖2B）將Ce(III)再生為(wei) Ce(IV)（E1/2= 0.40 V相對於(yu) 乙腈中的SCE），從(cong) 而促進鈰的催化循環，顯著提高催化效率。


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圖 2 (A)DBA 的 UV-Vis 吸收和熒光發射光譜,(B)的循環伏安圖,(C)可能的協同催化機理

 

根據以上的機理實驗和課題組之前對蒽-鈰協同催化和鈰-醇複合物LMCT-HAT催化機製的深入研究，作者提出了以下可能的催化循環：

  • 首先，四價(jia) 的鈰-醇在400 nm LEDs光照下發生光促的LMCT均裂過程，產(chan) 生三氯乙氧自由基和三價(jia) 鈰複合物。

  • 隨後，三氯乙氧自由基在室溫下通過HAT過程活化乙苯苄位的C-H鍵，產(chan) 生苄基自由基。苄基自由基再被氧氣捕獲形成苄基過氧自由基，進一步被體(ti) 係中的還原性物種還原，最終形成氧化產(chan) 物苯乙酮。

  •   基態DBA吸收400 nm LEDs發出的光子躍遷至激發態，隨後被氧氣或體(ti) 係中產(chan) 生的過氧物種氧化，產(chan) 生DBA自由基正離子。

  •  DBA自由基正離子進一步與(yu) 體(ti) 係中的三價(jia) 鈰複合物發生SET過程，從(cong) 而將Ce(III)氧化再生Ce(IV)，自身得到一個(ge) 電子回到基態，從(cong) 而同時閉合有機光催化劑循環進和鈰催化循環。

 

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  •  本研究將康寧微通道反應器作為(wei) 基礎，搭建了流動光化學反應器裝置，使得實驗效率變得高效。

  •  采用蒽-鈰協同催化和LMCT-HAT催化策略，使用DBA和鈰-醇配合物作為(wei) 光催化劑，在連續流反應條件下，以很高的效率實現了各種烷基芳烴的苄位C-H鍵的高選擇性氧化反應。

  • 該催化體(ti) 係使用廉價(jia) 易得、環境友好的鈰醇催化劑和有機光催化劑，條件溫和，具有良好的官能團兼容性和廣泛的底物普適性。為(wei) 發展關(guan) 鍵藥物中間體(ti) 的綠色合成提供新途徑。

 

參考文獻：

Acta Chim. Sinica 2023, 81